KORTKAL LEZYONLAR
CUSHING SENDROMU
1932 – Cushing;
Adiposite
Amenore
Strialar
Hipertansiyon
Polidipsi
Polifaji Cushing sendromu hipofizin adenomuna bagli olduguna inaniliyordu.
Cushing sendromu ; adrenal korteksin hiperaktivitesine bagli olarak gelismektedir.
Cushing hastaligi ; hipofiz tümörünün asiri kortikotropin salgilamasina bagli olusan Cushing sendromuna denir.(Hipofiz adenomu).
Kortikotropin releasing hormon (CRH) hipotalamustan açiga çikan adenohipofizden (ön hipofizden ) kortikotropin salgilatir. Kortikotropin etkisiyle adrenal korteks glukokortikoid (kortizol) salgilar.
Cushing Syndrome 2 kategoriye ayrilir:
1 – Kortikotropin bagimli Cushing’s sendromu: Yüksek kortikotropin plazma düzeyine bagli olarak uyarilan adrenal korteksin kortizol salgilamasi.
2 – Kortikotropinden bagimsiz Cushing’s sendromu: Adrenokortikal dokudaki bir anomaliye (hiperplazi, adenom, karsinom) bagli olarak asiri miktarda kortizol salgilanmasi.
CUSHING HASTALIGI
Cushing sendromunun en sik görülen seklidir. Hipofizin asiri kortikotropin salgilamasina baglidir. Nedeni genellikle ön hipofizdeki bir mikroadenomdur. (< 1 cm çap)
Makroadenomlar, kortikotrop hiperplazi ve karsinoma nadirdir. Kortikotrop adenomlardan meydana gelen kortikotropin hipersekresyonuna bagli olarak bilateral adrenokortikal hipertrofi ortaya çikar. Sonuçta ortaya çikan hiperkortizolemi CRH ve kortikotropin sekresyonunu suprese eder.
Küçük çocuklarda fonksiyonel bir adrenokortikal tümör siklikla Cushing sendromunun nedenidir. Bu tümörde fetal hücre tipi büyük oranda bulunmaktadir.
Spontan Cushing sendromunun insidansi 1 milyon insanda 6 dir. Özellikle genç ve eriskin kadilnlarda görülür. Çocuklarda seyrektir. Cushing hastaligi ölümcül bir hastaliktir. Genellikle semptomlarin ortaya çikmasinda sonra 5 yil içinde ölümle sonuçlanir.
1994 yilinda 54 olguluk bir çocuk serisinde ;
% 85 hipofize bagli (Cushing hastaligi)
% 10 adrenokortikal tm.
% 5 kortikotropin sentezleyen nonendokrin bir tümör sebep olarak gösterilmistir.
Cushing sendroma neden olan adrenokortikal tümörlerin yaklasik 1 / 3 ü karsinomlardir.
Adrenokortikal tümörlerin malign potansiyelerini belirlemede tümörün çapi önemli bir parameteredir. Malign tümörlerin çogunun çapi > 8 – 10 cm den büyüktür.
Ufak çocuklarda, eger tümörün agirliginin 100 gr vucut agirligina orani > 0,75 / 100 gr body weight den fazla ise, tümör maligndir.
Çocuklarda ektopik kortikotropin salgilayan tümörler:
Akciger
Parotis
Karaciger
Timus
Troid
Pankreas
Adrenal medulla yerlesimli olabilirler.
KLINIK
Cushing syndrome bulgulari:
Trunkal obesite (Buffalo hump)
Ay yüzü (Moon Face)
Ince dudaklar
Plethore
Hipertansiyon, basagrisi
Periferik ödem
Kas güçsüzlügü
Uzun kemiklerde gelisme geriligi
Kapiller frajilite
Ekimozlar
Osteoporoz
Patolojik kiriklar
Protein deplesyonuna bagli karin derisinde strialar.
Seborrhea ve acne.
Kortizola bagli su ve sodyum retansiyonu sonucunda metabolik alakaloz ve hipokalemi olusur. Androjen sekresyonuda siklikla arttigi için amenore, hirsutizm ve akne özellikle adolesan kizlarda, virilizm bulgulari ise erkelerde ortaya çikar.
Adrenokortikal karsinoma bagli Cushing sendromu gelisen çocuklarin 2 / 3 ünde sadece virilizm bulunur. Virilizmin nedeni DHA dir. (Dehidroepiandrosteron).
DHA periferde, daha etkili olan testosteron ve androstenediona çevrilir.
Çocukluk çaginin adrenokortikal karsinomuna eslik edebilecek diger hastaliklarda vardir.
Adrenokortikal karsinoma eslik edebilen durumlar :
Beckwith – Wiedeman sendromu
MEN tip 1 send.
Medulloblastoma
Astrositoma
Hemanjiyoma
Kütanöz anomaliler
Hemihipertrofi
Üriner trakt anomalileri
SBLA sendromu ;
Sarkomlar,
Beyin ve meme tümörleri
Lösemiler
Laringeal ve akciger kanserler
Adrenokortikal karsinoma
Fakat Cushing sendromlu kortikal tümör olgulari genelde kortikal tümör olgulari genelde izole olgulardir. Cushing sendromlu hastalarda glikozüri ve diabetik glukoz tolerans testi egrisi mevcuttur. Bunun nedeni artmis olan protein yikimi ve glukoneogenezdir. Hafif lökositoz, lenfopeni, osteopeni, eosinopeni olabilir.
Serum gama – globulin düzeyi azalmistir. Bu durum zaten bozulmus protein ve karbonhidrat metabolizmalariyla biraraya gelince hastanin infeksiyonlara karsi egilimi artar.
Cushing sendromunda kemik gelisimi ve boyu geridedir.
TANISAL TESTLER
* Tarama testleri:
Plazma kortizolü
Idrarda 17 – hidroksikortikosteroidler
Idrarda serbest kortizol
Düsük doz deksometazon testi
* Lokalizasyon testleri:
Standart deksometazon supresyon testi
Pozitif ? hipofiz
Negatif ? adrenal / ektopik.
CRH stimulasyonu
Artma ? Hipofiz
Yanit yok ? Adrenal / ektopik
Abdominal BT veya MRI
NP59 sintigrafisi
Sella tursica MRI
* Tanisal testler;
24 saatlik idrarda serbest kortizol düzeyi (UFC), Cushing sendromundaki en güvenilir tanisal testtir.
UFC > 100 ?g / gün hiperkortizolizm bulgusudur.
Fakat Cushing sendromlu hastalarin 5 – 10 unda UFC normal sinirlarindadir. Cushing sendromu olmayan obezlerde de UFC çok hafif artmis bulunabilir.
Idrarda 17 – hidroksikortikosteroidler Cushing sendromu için sensitif yada spesifik degillerdir. Fakat 17 – hidroksikortikosteroidlerin idrardaki düzeyi özellikle adrenokortikal karsinomlu küçük çocuklarda yüksektir.
1 mg overwight deksometazon supresyon testi 1965 yilinda tarif edilmistir. Süpheli hiperkortizolizm hastalarinda degerli bir tarama testidir.
Plazma kortizol düzeyi > 5 mg / dl ise kortikotropin sekresyonu suprese olamamis demektir ve Cushing sendromunu gösterir.
Düsük doz deksametazon supresyon testi (0,5 ? p.o , 6 saatte bir , 2 gün) düsük bir sensitivite ve spesifiteye sahiptir. Kullanilmaktadir.
Cushing sendromunu dogrulamak için kullanilan yeni bir test ise CRH stimulasyonudur. Özellikle düsük doz deksametazon supresyon testi yapildiktan 2 saat sonra 1 mg / kg CRH IV yolla verilir. 15 dakika sonra plazma kortizol düzeyi ölçülür.
Plazma kortizolu > 1,4 mg / dl ise Cushing sendromu tanisi konur. Cushing sendromu tanisini koyduktan sonra hiperkortizolizmin altinda yatan neden arastirilir. Ilk adim ACTH (kortikotropin) bagimli ve bagimsiz nedenleri ayirmaktir.
ACTH bagimli ? Hipofiz / ektopik
ACTH bagimsiz ? Adenal korteks.
Bunu anlamanin tek güvenilir yolu RIA yöntemiyle plasma ACTH düzeyinin ölçülmesidir.
ACTH < 5 pg / ml ise Cushing sendromu ACTH bagimsizdir. ( Yani ACTH suprese olmustur.)
Daha sonra ACTH bagimsiz nedenleri arastirmak için, adrenal bezin ince kesit BT incelemesi yapilir.
Eger Cushing sendromu bir adrenal adenoma bagli ise, adrenalde 2 cm den büyük bir kitle tespit edilir.
Makronodüler hiperplazide bilateral 4 cm çapli nodüller görülür.
Primer pigmente nodüller adrenal hastaliginda ise (Carney kompleksinin bir bileseni) adrenal bezlerde 0,5 cm çapli multipl nodüller söz konusudur. Biyokimya Cushing sendromunun sebebini adrenal bez olarak gösteriyorsa BT veya MRI yapilir. MRI daha avantajlidir.
MRI özellikle tümörün renal vene veya inferior vena kavaya invazyonunu göstermede, ayrica adenomatöz ve nonadenomatöz lezyonlari birbirinden ayirmada kullanilir.
NP – 59 (I 131Iodometil – I – 19 – norkolesterol) sintigrafisi tanida adrenal lezyonlarini göstermede kullanilir.
Adrenokortikal karsinomlarin çogu NP – 59 u uptake yapmazken adrenal adenomlarinçogunda NP – 59 izotopunun artmis aktivitesi szö konusudur.
* Izotopun tutulum artisi bilateral ise akla:
Hipofize bagli (ACTH bagimli) bilateral adrenal hiperplazi.
Ektopik ACTH salinimina bagli bilateral adrenal hiperplazi gelmelidir.
ACTH bagimli Cushing sendromlu olgularin çogunda ACTH salgilayan tümör hipofizdedir. (Cushing hastaligi – hipofiz adenomu).
Klasik olarak yüksek doz deksametazon supresyon testi (2 mg oral, 6 saatte bir, 2 gün) kullanilarak hipofize bagli sebeplerle diger nedenlerin ayrimi yapilir.
Testin 2. gününde idrarda 17 – hidroksikortikosteroid düzeyi % 50 oraninda azalirsa tani Cushing hastaligi (hipofiz adenomu) lehinedir.
Son yillarda overwight 8 mg deksametazon supresyon testi, bu test yerine kullanilmaktadir.
Deksametazon supresyon testlerinin tanisal sensitivite ve spesifiteleri % 80 dir.
Cushing sendromlu hastalarda MRI ve sella tursica grafisi mutlaka yaptirilmalidir. Özellikle hiperpigmentasyonu olan olgularda olasi bir hipofiz tümörü aranmalidir. Kemik grafilerinde osteoporoz ve patolojik fraktürler görülebilir. Renal arteriogram veya venogram adrenal tümörlerin lokalizasyonunda kullanilabilir. Fakat retroperitoneal pnömogram gibi bazi tanisal yöntemlerin yerini BT veya MRI almistir.
Cushing sendromunun ACTH bagimli tipini diger tiplerden en kesin ayirt etme yöntemi inferior petrosal sinus örneklemesidir.
Inferior petrosal sinüs Sompling with CRH stimulation CRH stimulasyonundan sonra :
Inferior petrosal sinüs kortikotropin / periferik kortikotropin > 2
Deger > 2 den büyük ise Cushing hastaligini gösterir. Süpheli olgularda sella tursica görüntülemesi ve beyin MR i yapilmalidir.
Eger ektopik ACTH salgilayan bir tümör söz konusu ise ;
Troidin meduller kanseri (serum kalsitonin)
Feokromasitoma (serum katekolaminleri ) arastirilmalidir.
Toraks veabdomen tomografisi ektopik ACTH salan tümörü lokalize edebilir.
Bronchial tm
Thymic tm
Intestinal Carcinoid tm ? ektopik ACTH salarlar. (paraneoplastik sendrom)
TEDAVI
Cushing sendromlu hastalarda hipofizden asiri ACTH salinimi söz konusu ise fakat hipofiz adenomu bulunamazsa bilateral adrenalektomi uygulanmaktadir. Burada olaya neden olan lezyon degilde hedef organ çikarilmaktadir. Bilateral adrenalektomi için trans abdominal yaklasim kullanilir.
Bilateral adrenalektomi sonrasinda ortaya çikan adrenal yetmezligi , ömür boyu replasman tedavisiyle düzeltilmektedir.
Total adrenalektomiden sonra açiklanamayan bir hipofiz adenomu veya adenomatozisi % 20 olguda görülebilir. Buna Nelson sendromu denir.
Cushing hastaliginda (yani hipofiz adenomunun tespit edildigi durumlarda) adenom transsfenoidal rezeksiyonu hem eriskinde hemde çocuklarda tercih edilen tedavi biçimidir.
Biyokimyasal sonuçlar hipofizi gösterdigi halde MRI veya BT ileadenom ortaya konamiyorsa ön hipofizin % 85 – 90 rezeksiyonu uygulanabilir. (Total adrenalektomiye alternatif). Fakat bu uygulamada hastalarda infertilite ortaya çikar.
Rezeksiyon sonrasinda düzelmeyen olgularda hipofizin kobalt – 60 ile irradyasyonu Cushing hastaligini kontrol edebilir. Bu gün artik total adrenalektomi sadece radyoterapiye refrakter % 50 olguda kullanilmaktadir.
Adrenal adenomtespit edildigi zaman o taraf adrenal çiakrilir. Karsi taraf adrenalden biyopsi alinir. Bu durumda transabdominal insizyon tercih edilir.
Adrenokortikal karsinomlar transabdominal yoldan genisçe eksize edilirler. Tüm abdomen metastaz açisindan taranir. Ayni zamanda kotralateral eksplorasyonda yapilir. Komplet ipsilateral radikal nefrektomide söz konusudur.
Adrenal tümörlerin çogu radyoterapiye dirençlidirler. Fakat multidrug kemoterapi rejimlerine yanit alinabilir.
Mitotan ? adrenolitik bir ilaçtir. Inoiperable veya rekürran tümörlerin tedavisnde mitotan kullanilabilir.
* En sik metastaz yerleri:
Akciger
Karaciger
Lenf bezleri
Karsi adrenal
Iskelet sistemi
Böbrekler
Beyin.
Adrenokortikal kanserlerin survisi eriskinde % 50 den azdir. Prognozlari kötüdür. Fakat hasta yasi küçülodükçe prognoz daha da iyilesebilir.
VIRILIZAN TÜMÖRLER
* Erkek çocuklarda puberte prekoks ortaya çikar;
Penis büyür
Akneler
Pubik, aksiller ve yüzde killanma artisi,
Testisler genelde büyümezler.
* Kizlarda ise tipik olarak;
Klitoral hipertrofi
Hirsutizm
Akneler ortaya çikar.
Idrarda 17 – ketosteroidler ve serum dehidroepiandrosteron düzeyleri artmistir.
Kizlar ve erkekler transperitoneal yoldan cerrahi girisim ile tedavi edilirler.
Tek tarafli adrenal neoplazi karsiadrenalde atrofiye yol açmis olabilir. Bu nedenle tek tarafli adrenalektomi sonrasinda adrenal yetmezligi ortaya çikabilir.
FEMINIZAN TÜMÖRLER
Çocuklarda nadirdir. Genellikle her zaman erkeklerde olurlar. Genellikle maligndirler. En sik rastlanilan semptom jinekomastidir. Hirsutizm ve aknede siklikla eslik eder. Testislerde belirgin derecede spermatogenezisin olmamasi dikkat çekicidir.
