INTERSEKS ANOMALILERININ PATOFIZYOLOJISI
Hastalari baslica 3 major kategoriye ayirmak mümkün olmaktadir ;
1 – Asiri androjenik steroid üretimine bagli olarak maskülen özellikler kazanan genetik olarak disi (46 XX) hastalar. (Disi pseudohermafrodizm)
Konjenital adrenal hiperplazi
2 – Genetik olarak erkek (46 XY) hastalarda androjen üretim eksikligi yada eksik etki göstermesi:
(Erkek pseudohermafrodizmi)
Testosteron eksikligi
Androjen reseptör eksikligi
5 Redüktaz enzim eksikligi.
3– Gonadin gelismemesine inkomplet yada as,imetrik gelismesine neden olan kromozomal hatalar;
Saf gonadal disgenezi
Mikst gonadal disgenezi
Gerçek hermafroditizm
1. GRUP
Asiri androjenize disi (46 XX) (Disi pseudohermafrodizm)
Genetik disilerde fetal gelisim süresince asiri endojen androjen üretimine bagli olarak konjenital adrenal hiperplazi (Adrenogenital sendrom ) ortaya çikar.
Normal overli 46 XX disilerde söz konusu olan adrenogenital sendromundaki defekt adrenal bezdedir.
P450C21 –P450C11.
Olgularin % 90 inda P450c21 enzimi (21 – Hidroksilaz) eksiktir. 6. kromozom (6p) P450c21 proteinin kodlayan CYP 21 geni 6. kromozomun kisa kolunda (6p), kompleman C4B geninin yakinindaki otozomal HLA Class III bölgesinde yerlesiktir.
Daha nadir olgularda P450c11 proteini eksikligi söz konusudur.811 – Hidrpksilaz = P450c11)
Adrenogenital sendromda overler, fallop tüpleri ve uterus normaldir. Vajina kisalmistir. Eger maskülenizasyon siddetli ise vajen üretra ile eksternal sfinkter hizasinda birlesir. Fakat maskülenizasyon hafif ise vajen üretraya daha distalde birlesir.
Eksternal genitalde klitoral büyüme dikkati çeker. Labialar, labioskrotal kivrim hatta skrotum halini almistir. Overler normal oldugu için , hastanin gonadlari labioskrotal kivrimlara inmemistir.
Bu nedenle bilateral inmemis testisli olgulara karyotip analizi yapilarak Y kromozomunun varligi tespit edilmelidir.
Tüm bu bahsedilen enzim defektleri kortizol biyosentezinde defisite yol açmaktadir. Feedback eksikliginden dolayi kortikotropin üretimi artmakta, bu da adrenal bezi uyararak hiperplaziye ve asiri androjen üretimine yol açmaktadir. Ayni zamanda melanosit stimulan hormon üretimine bagli olarak genital ve areolalarda kararma ortaya çikmaktadir.
Insanda adrenal bezler disi iç genital organlar gelistikten sonra, 11. Gestasyonel haftada, ortaya çiktigi için en siddetli olarak eksternal genital organlar etkilenir.
P450c21 bloke oldugunda 17 – Hidroksiprogesteron asetat birikir. Spot serum testi ile bu yükselme gösterilir. PCR kullanilarak in utero dönemde tani konabilir.
2. GRUP
az androjenize erkek (46 XY) (Erkek pseudohermafroditizm)
yetersiz testosteron üretimi
androjen reseptör eksikligi
testosteronun dihidrotestosterona indirgenememesi (5 ? - redüktaz enzim eksikligi) 19. kromozom
sonucunda 46 XY genetik erkekte yetersiz maskülenizasyon olusur. Tüm bu genel kategorilerin hepsi erkek pseudohermafroditizmi sendromu nedenidir.
Yetersiz testosteron üretimi :
P450 scc (20,22 Desmolaz)
P450c17 (17 Hidrpksilaz)
- Hidrpksi steroid dehidrogenaz
17 – Ketosteroid redüktaz enzim eksikliklerinden dolayi olabilir.
Bu hastalarda gonadotropin stimulasyonuna ragmen testosteron düzeyi yükselmez. MIS düzeyi normaldir.
Testisler inmemis olabilir. Normal MIS nedeniyle müller yapilari (artiklari) görülmez. Testosteron eksikligi nedeniyle penis ufak ve hipospadiaktir.
Androjen insensitivitesi Xp DDS reseptör eksikligi nedeni ile olur. Hastalarin çogunda androjen reseptör geninde nokta mutasyonu vardir. (PCR).
Fenotipik degsiklikler hafif olabilir. Çok siddetli yada tam fenotipik degisiklik durumunda hastalarin fenotipi tamamen disidir. Testosteronun kendisi normaldir. Serum testosteron düzeyi yüksek olabilir. MIS normal yada yüksek olabilir. Mülleryan yapilar regrese olmustur.
Gonadlar simetriktir. Intraabdominal veya inmis olabilirler.
Steroidogenetik enzimlerin hepsi sitokrom P450 (Hem pigment 450) oksidazlardir. Birçok substrati metabolize ederler. Moleküler klonlama ile, adrenal steroidogenezde sadece 4 P450 enziminin yer aldigi gösterilmistir :
P450scc (20,22 – Desmolaz) kolesterol yan zincir klivaji enzimidir.
P450c11 : (11 – Hidroksilaz ve 18 – Hidroksilaz)
P450c17 (17? - Hidroksilaz ve 17,20 – Liyaz)
P450c21 : (21 – Hidroksilaz)
Hem glukokortikoid hemde mineralokortikoid yolda bulunur.
P450 enzimlerinin yanisira 3 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ;
Pregnanolon ? Progesteron
17 – Hidroksipreghnenolon ? 17 – Hidroksiprogesteron reaksiyonlarinda rol alir.
Bu reaksiyonlar glukokortikoid ve mineralokortikoid sentezinde çok önemlidir. Bu aktivite ayrica testiste DHEA nin androstenediona çevrilmesinde de önemlidir. Diger bir non – P 450 enzimi ise 17 – Ketosteroid redüktazdir. Androstenedionu testosterona çevirir. Bu reaksiyon reversibl oldugu için 17 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz enzimide testosteronu androstenediona çevirir.
5 ? - Redüktaz eksikligi tip II erkek pseudohermafroditizm nedenidir. Bu eksiklik sonucunda testosteron, dihidrotestosterona çevrilemez. Bu enzimde non – P450 bir enzimdir ve NADPH bagimlidir. Genital bölgede etkisi sonucunda :
Penil rafenin elongasyonu ve ventral kapanmasi meydana gelir. Bu üretral orifisin perineden penis ucuna tasinmasi demektir.
Labioskrotal kivrimlar da posterior yönde kapanarak skrotumu olusturur.
Bu otozomal resesif hastalikta :
Siddetli hipospadias
Inmemis testis
Prepenil skrotum
Büyük prostatik ütrikul vardir.
5 ? - Redüktaz enzimi hem testosterona, hemde NADPH kofaktöre baglanir. Enzimin iki bilinen izoformu vardir. Tip 2 izoformu 19. kromozomda lokalizedir ve özellikle dis genital organlarda eksprese olur.
Bu enzimin defekti erkek dis genitalin yeyeterince androjenize olamamasina yol açar. Sonuçta :
Siddetli penoskrotal hipospadias
Bifid skrotum
Inmemis testis (Bazen) ortaya çikar.
Prostatik utrikül büyüktür. Testosteron düzeyi normal yada yüksektir. MIS normaldir. Dihidrotestosteron düzeyi düsüktür.
3. GRUP
Gonadal farklilasmanin kromozomal anomalileri :
Saf gonadal disgenezis
Mikst gonadal disgenezis
Gerçek hermafrodit
Seks kromozomu anomalileri genellikle inkomplet veya asimetrik gonadal farklilasma ile kendini gösterir.
Bu gruptaki hastalarda ; ya saf gonadal disgenezisde oldugu gibi bilateral streak gonad vardir, yada mikst gonadal disgenezisde veya gerçek hermafroditzmdeki gibi asimetrik gonad gelisimi söz konusudur.
Saf gonadal disgenezisli ve 46 XY karyotipli hastalarda Y kromozom defektiftir. (45 XO / Turner Sendromu).
Y Kromozomunda :
1 A1 Pseudootozomal bölgesinde delesyon veya SRY geninde nokta mutasyon söz konusudur.
Bu streak gonadlar bilateral olarak gelisemezler. Testosteron ve MIS sentez edemezler. Müller yapilari korunmustur. Fenotip disidir. Dorsal peads ödem ve bazi Turner bulgulari söz konusudur.
SRY anomalilerinden baska 46 XY , erkekten disiye ters cinsiyete neden olan diger otozomal veya X – bagli genetik defektler :
SOX 9 Kromozom 17q da
DSS Kromozom XP21 de.
Mikst gonadal disgenezisde 45 X / 46 XY karyotipi vardir. (Mozaik Turner sendromu)
Kromozom anomalilerinin en sik görülenidir. Gonadlar asimetriktir. Bir tarafta ufak disgenetik testis, diger tarafta streak gonad söz konusudur. Tüm hastalarda müller kanali yapilari persistans gösterir. Ufak testis yeterli maskülinizasyonu ve klitoris hipertrofisini saglayacak kadar testosteronu saglar.
Vagina perineye migrasyon yapamaz ve ürogenital sinüs defektindeki gibi eksternal sfinkteri hemen geçince üretraya açilir.
Mikst gonadal disgenezisli hastalarin % 40 inda 46 XY karyotipi olabilir. Bazilarinda bilateral testis veya streak overler bulunabilir. Bu tip gonadlarda gonadoblastom veya seminom gelismesi riski çok yüksektir.
Hatta neonatal dönemde bile bu maligniteler gelisebilir. Bu tümörler torsiyona yol açip gonadin kaybina da neden olabilirler.
Gerçek hermafroditizm Bantu da sik görülür. Nedeni bilinmez. Bu hastalarin en önemli özelligi asimetrik gonadlardir. Yani ayni anda hem testis hemde over nondisgenetik bir sekilde gelisebilir.
Ya ovotestis söz konusudur. Yada bir tarafta testis, diger tarafta over bulunur.
Ovotestiste her zaman ;
Testis ? Santral
Over ? Polar yerlesimlidir.
Neoplastik transformasyon tipik degildir.(Çünkü disgenetik degil)
Spermatogenezis olmaz
Testis tarafindan müller yapilari regrese olurken over tarafindan müller yapilari bulunur.
Vagina, üretraya ürogenital sinüs olarak açilir.
46 XX karyotipli hastalarda SRY geni bulunamamistir. Yani testis gelisimini neyin indükledigi belli degil.
Bu hastalarin % 90 inda karyotip 46 XX dir.
DIAGNOSTIK INCELEME
Birçok sendrom seksüel gelisimi etkilese de sadece 4 sendrom yenidoganda cinsiyet kargasasina yol açar.
Female pseudohermafroditizm (Konjenital adrenal hiperplazi)
Gerçek hermafroditizm
Erkek pseudohermafroditizmi (Testiküler feminizasyon)
Mikst gonadal disgenezis
Tanida baslica iki kriter önemlidir. ;
Gonadal simetri veya asimetrinin fizik muayene bulgusu
Seks kromatini varligi
Barr Body ? X inaktivasyonu
Floresan ? Y varligi.
Barry cisimciginin boyanmasi ikinci X kromozomunun inaktivasyonunu gösterir. Yada Y kromozomunun uzun kolunun distal ucu (Yq) florosansla belirlenir.
Barry (+) ? 46 XX
Florasan (+) ? 46 XY
Günümüzde artik PCR ile Y kromozomu kisa kolundaki (YP) SRY geni belirlenebilmektedir.
Gonadal simetri ise fizik muayane ile her iki gonadin digerine göre dis halkanin yukarisinda yada asagisinda oldugunun belirlenmesi.
HIZLI TANISAL ALGORITMA (% 80 – 90 Dogrulukta)
Kromatin (+) , Floresan Y (-) ? 46 XX , Gonadal simetri ? Disi pseudohermafrodit
Kromatin (+) , Floresan Y (-) ? 46 XX, Gonadal asimetri ? Gerçek hermafrodit
Kromatin (-) , Floresan Y (+) ? 46 XY , Gonadal simetri ? Erkek pseudohermafrodit
Kromatin (-) , Floresan Y (+) ? 46 XY , Gonadal asimetri ? Mikst gonadal disgenezis 45 X / 46XY
BU HIZLI TANISAL YAKLASIMDAN SONRA (% 80 – 90 DOGRU) :
Anamnez
Fizik muayene
USG
Kontrast X Ray
Sistoskopi
Labaratuar yöntemleri ile tanisal dogruluk % 100 e ulasir.
Penisin boyutu ve lokalilzasyonu önemlidir.
Termde penis boyu 3,5 ? 0,4 cm
Termde penis çapi 1 cm
35. Gest. Haftada penis 3,0 ? 0,4 cm
30. Gest. Haftada penis 2,5 ? 0,4 cm.
penis boyu < 1,5 cm
penis çapi < 0,7 cm ise hastaya feminizan genitoplasti yapilmasi daha uygundur.
1 – DISI PSEUDOHERMAFRODIT
Klitoris hipertrofik
Gonadlar simetrik ve intraabdominal
Vagina üretraya eksternal sfinkterin distalinde açiliyor.
Plasental HCG nin etkisiyle prostatlari var ve büyük
Labioskrotal kivrimlar skrotum gibidir.
Karyotip her zaman 46 XX dir.
MIS düzeyi 0
17 – Hidroksiprogesteron serum spot testi yüksek
Adrojen düzeyi yüksek
PCR ile P450c21 enzimi (21-hidroksilaz) geninde (CYP21 geni–6pde)nokta mutasyonu (%90 oguda)
Hiperpotasemi
Hiponatremi
EKG de ters T dalgasi
Cinsiyet her zaman disi olarak düzeltilmelidir.
2– ERKEK PSEUDOHERMAFRODIT :
A– Testosteron eksikligi
46 XY karyotipinde dis genital organlarin yetersiz androjenizasyonu söz konusudur.
Testosteron düsük
PCR ile
P450 scc (20,22 Desmolaz)
3 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz
P450 c17 (17 – Hidroksilaz)
17 – Ketosteroid redüktaz enzim genlerinden birinde defekt söz konusudur.
Testisler ufak ve bilateral dir, simetrik olarak inmemistir.
Penis ufak ve siddetli hipospadiaktir
Müller yapilari yoktur
Fenotip bazi olgularda tam disidir.
(Testis MIF salgilar)
B– Androjen reseptör eksikligi
Testiküler feminizasyondaki gibi fenotip disidir.
Inutero dönemde MIS düzeyleri yüksek oldugu için müller yapilari yoktur.
Testisler genellikle ingüinal bölgededir. Palpasyonla overden ayrilabilir.
Karyotip 46 XY dir.
Testosteron (?)
MIS (?)
Inkomplet reseptör eksikliginde kismi maskülinize hastalar söz konusudur. Testosteron eksikliginde oldugu gibi penis ufak ve hipospadiaktir. Testisler ufak , inmemis fakat simetriktir. Müller yapilari yoktur. Karyotip 46 XY dir. Testosteron ve MIS normaldir.
C – 5 Redüktaz eksikligi (19. kromozom)
Testosteronu dihidrotestosterona çeviren 5 redüktaz enzimi eksiktir.
Siddetli penoskrotal hipospadias vardir.
Testisler normal ve simetriktir.
Skrotum prepenil ve bifiddir.
Karyotip 46 XY dir
Tetosteron yüksek
Dihidrotestosteron düsük
MIS yüksek.
3– KROMOZOMAL ANOMALILER
A– Saf Gonadal Disgenezis (Y kromozomu defektif) ;
Fenotipik olarak disidir.
Kryotip 46 XY dir (45 X0)
Müller yapilari vardir
Gonadlar palpe edilemez
Testosteron ve MIS düzeyi ölçülemez (Çok düsük)
Gonad disgenezini gösterir.
SRY(YP) , SOX9(17q) , DSS (Xp DSS) genlerin de mutasyon vardir.
B– Mikst Gonadal Disgenezis
Asimetri ile karakterize olurlar. Bir tarafta streak gonad, diger tarafta disgenetik testis vardir.
Müller yapilari vardir
Klitoris hipertrofiktir.
Karyotip :
% 60 45 XO / 46 XY
% 40 46 XY
Testisler disgenetik ldugu için , testosteron ve MIS (?)
Gonadoblastom riski vardir. Gonadektomi ve feminizan genitoplasti yapilmalidir.
PCR ile SRY , SOX 9 ve DSS genleri analiz edilmelidir.
C – Gerçek Hermafroditler
Bu hastalarda da asimetri vardir. Bir tarafta testis, diger tarafta ovotestis söz konusudur. Baska gonadal kombinasyonlarda olabilir. Testis olmayan tarafta mülleryan yapilar vardir. Uterus orta hattadir. Klitoris hipertrofiktir. % 90 olguda karyotip 46 XX dir. Testosteron ve MIS düsüktür. SRY, SOX9, DSS genleri incelenmelidir.
