NEK 1960 li yillarin ortasina kadar belirgin bir mortalite ve
morbidite nedeni degildi. Fakat neonatal yogun bakim imkanlarinin artmasiyla
daha çok prematür yenidoganin sag kalmasi sonucunda NEK daha sik görülmeye
baslandi. NEK su anda yenidoganin cerrahi acilleri içinde en sik görülendir. NEK
paradokslar hastaligidir. Tipik olarak pretermlerde görülür. Fakat
fulltermleride etkileyebilir. Genellikle yasamin 10. günü ortaya çikar. Fakat
yasamin 1. günü veya 1. ayinda da görülebilir. NEK genellikle sporadik bir
hastaliktir. Fakat bazen epidemi benzeri salginlar yaptigi da görülmüstür. NEK
genellikle enteral beslenen yenidoganlarda görülür. Fakat hiç beslenmemis
bebeklerde de görülebilmektedir.
√ TARIHÇE :
NEK benzeri olgular
literatürde bundan 170 yil kadar önce görülmeye baslanmistir. Bazilari ilk NEK
olgusunun 1825 de Siebold tarafindan yayinlandigina inanir. Fakat bu aslinda bir
gastrik perforasyon olgusudur.
• Simpson (1838) : Muhtemelen mekonyum
peritonitine bagli olan, peritonitli yenidoganlari yayinladi.
• Zillner
(1883) : Yenidoganlarda rektosigmoid perforasyonlari yayinladi. Bu
perforasyonlar büyük olasilikla lavmana bagliydi.
• Paltau (1888) : Ilk defa
gerçek NEK olgusunu yayinladi. (muhtemelen).
• Generisch (1891) : Birçok kisi
tatarindan ilk gerçek NEK makalesini yayinlayan olarak kabul edilir. Fakat
aslinda bu da büyük olasilikla mekonyum peritonitini tariflemekteydi.
•
Thelander (1939) : Neonatal GIS perforasyonlarini yayinladi. Hiç süphesiz ki bu
olgularin aslinda bir kismi NEK idi.
• Agerty (1943) : NEK nedeni ile olusan
lokalize ileal perforasyonun ilk basarili cerrahi tedavisi.
1944 - 1959
arasinda bazi arastiricilar hastaligi infeksiyöz enterokolit veya nekrotizan
enterokolit olarak isimlendirmeye basladi.
• Santulli (1975) : NEK için 3
komponenti tarif etti. Intestinal mukoza, bakteri ve substrat (mama).
√
INSIDANS :
• 3 / 1000 canli dogum. NEK yenidogan servisine yatan bebeklerin %
1 - 5 inde görülmektedir. (%1 - 5). Gerçek insidansi tarif etmek güç olacaktir.
Insidans (USA) : Her 1000 canli dogumda 1 - 3 olgu görülür. ( 1 - 3 olgu / 1000
canli dogum). Neoanatal yagun bakima bas vuran 18000 yenidoganin (<1735 gram)
içinde NEK sikligi 3 / 1000 canli dogum olarak saptanmis. Fakat NEK genellikle
postnatal 10. günde gelisir. Bu yenidoganlarin bir kismi daha ilk 3 gün
kardiyorespiratuar sebeplerden ölmektedir. Dolayisiyla aslinda NEK in gerçek
insidansinin daha yüksek olmasi beklenir. Erken yenidogan ölümlerini dikkate
almayan bir çalismada NEK insidansi % 15 bulunmustur. (%15).
< 1500
gram yenidoganlarda ;
Kesin NEK % 10,1
Olasi
NEK %17,2 siklikla tespit edilmistir.
Tüm yayinlar NEK in
prematürlerde öncelikli bir hastalik oldugunu, düsük gestasyonel yastaki ve
dogum agirligindaki yenidoganlarin özellikle risk altinda bulundugunu
göstermektedir.
√ EPIDEMIYOLOJI (31 Hafta , 1461 Gram) :
• NEK,
SGA yenidoganlardan önce esas olarak düsük dogum agirlikli prematürlerin
hastaligidir. NEKte ortalama gestasyonel yas 31 hafta ve ortalama dogum agirligi
ise 1460 gram olarak bildirilmistir. NEK li hastalarin sadece % 7,3 ü Fullterm,
% 10,5 i ise SGA yenidogandir. NEK de hastaligin baslangiç yasi ile hastanin
gestasyonel yasi arasinda ters bir iliski vardir. Yasamlarinin 1. haftasinda NEK
gelisen yenidoganlar daha matürdür ve ortalama gestasyonel yaslari 36,1
haftadir. Yasamlarinin 1. haftasindan sonra NEK gelisen yenidoganlarin ise
matüritesi daha azdir. Ortalama 33,4 haftadir. Yasamin ilk haftasi içinde NEK
gelisen grupta komplikasyonlar daha siktir ve mortalite orani daha yüksektir.
Yasamin ilk 7 günü NEK tanisi konan tüm bebeklerin gastasyonel yasi > 35
haftadir. (35. Haftayi tamamlamislardir). Ayni ters iliski çok düsük dogum
agirlikli yenidoganlarda da söz konusudur. Geç baslangiçli NEK daha düsük
gestasyonel yasi olan (28,3 hafta vs 30 hafta) ve düsük dogum agirligi olan
(1049gr vs 1177 gr) yenidoganlarda görülmektedir. (buradaki karsilastirma
prematür yenidoganlar arasinda yapilmistir).
• NEK için riskli dönem,
dogum agirligi arttikça azalmaktadir. Ayrica yenidoganin gestasyonel yasi 354 -
36 haftaya ulasinca NEK görülme riski ani bir sekilde azalmaktadir.
Gastrointestinal sistemin fonksiyonel maturasyonu NEK için riski belirlemede
baslica faktördür. (Steroid etkisi). Bauer in çalismasi bunu dogrulamaktadir.
Prenatal glukokortikoid tedavisinin fetal akciger maturasyonuna olan etkisinin
arastirildigi bir çalismada; kortikosteroid verilen annelerin bebeklerinde % 2
oraninda NEK görülürken, plasebo verilen annelerin bebeklerinde % 7,1 oraninda
NEK görülmüstür. Bauer, kortikosteroidin fetusta GIS maturasyonunu arttirdigi
sonucuna varmistir. Birçok neonataolist oral beslemenin NEK gelisimindeki
baslica faktör oldugunu düsünmektedir. Oral beslenmemis yenidoganlarda NEK
insidansi düsüktür. (%6 - 10). Oral beslenmenin hangi yasta yapildigi da en az
beslenme kadar (hatta daha fazla) önem tasir. Eger barsak mukozasinin bütünlügü
bozulursa ve mama tarafindan kisa süre içinde hasara maruz kalirsa NEK gelisir.
Bu durum özellikle fullterm yenidoganda görülen NEK ile yakin iliskilidir. Fakat
pretermlerde o kadar geçerli degildir. Oral beslenmenin NEK ile yakindan
iliskili olmasi nedeni ile, beslenmenin zamani ve miktarinin NEK olusumundaki
etkisi arastirma konusu olmustur.
• Goldman : Oral beslenme büyük
hacimlerde uygulandigi zaman NEK gelisme riski artmaktadir. Eger beslenme
volümleri azaltildigi zaman NEK insidansi da azalmaktadir.
• Brown ve Sweet
: Beslenmenin baslanmasi NEK için önemli bir etyolojik faktördür. Besinin
völümü ve verilme hizi da hastaligin gelismesi ile iliskilidir.
• Buna karsin
prospektif bir çailsmada Brook, mamada yapilan degisikliklerin (miktar ve
verilis hizi) NEK insidansinda etkisi olmadigini bildirmistir.
• Kontrollü
bir çalismada yenidogan, prematür yenidoganlarda oral beslenme miktari ve
zamaninin NEK li olan ve olmayanlarda ayni oldugunu göstermistir.
• 1974 de
deneysel olarak yenidogan keçilere hiperosmolar formül verilmesi sonucunda NEK
ile benzer intestinal lezyonlar elde edilmistir.
• Book : Prospektif olarak
elemental formül (650 mosm/kg) ve süt formülü (350 mosm/kg) ile beslenen
pretermleri karsilastirdi. Elemetal diyet ile beslenen pretermlerin % 88 inde ve
süt formülü ile beslenen pretermlerin ise % 25 inde NEK gelisti.
• Mekonyum
ileus tedavis için Renografin - 76 lavmani (osmolarite = 1900 mosm/kg)
yapilan bir hastada fatal NEK gelistigi bildirdi.
• Willis (1977) :
Hiperosmolar medikasyonlarin oral verilmesinin NEK e yol açtigini bildirdi.
Dilue edilmemis kalsiyum laktat (1700 mosm/kg) verilen yenidoganlarda NEK
insidansinin artigi tespit edildi.
Yogun bakimlarda kullanilan ilaçlarin
bir çogunun aslinda hiperosmolar oldugu gösterilmistir. Genellikle medikasyonun
kendisinin degilde tasiyicinin (Vehicle) yüksek osmoler oldugu
görülmüstür.
Örnek : Hiperosmolar olan Vit - E oral verilince
pretermlerdeki NEK insidansi %13,4 dür. Eger Vit - E parenteral verilirse
bu siklik % 5,7 e düser. Gastrointestinal sisteme hiperosmolar solüsyonlarin
verilmesi, mukozayi hasarlar ve NEK gelisimine katkida bulunur.
• Mekanizmasi
: yüksek volümdeki hipertonik solüsyonlarin intraluminal olarak verilmesi
sonucunda vasküler bosluktan barsak lümenine hizli bir sivi geçisi olur. Bunun
sonucunda kardiyovasküler fonksiyon azalir ve serum osmolaritesi artar. Bu
hemodinamik degisiklikler intestinalo mukozal kan akimini azaltir. Mukozaya
hasar verir. Hipertonik solüsyonlarin mukozaya uygulanmasi genellikle
deneyseldir. Fakat hipertonik mamalar ve ilaçlar oral yoldan uygulanmaktadirlar.
Böylece mide, düodenum ve ince barsakta belirgin bir dilüsyon olmaktadir.
Dolayisiyla yüksek tonisiteli sivinin distal ileuma kadar ulasabilmesi
tartismalidir. Metilksantin türevleri (Teofilin ve Aminofilin) : Barsak
motilitesini azaltirlar. Ürik aside metabolize olurken açiga çikan toksik
oksijen radikalleri yoluyla da enterosit hasarina neden olurlar.
Prematür
yenidoganlara yüksek dozlarda Vit - E verilmesi de NEK insidansinda artisa yol
açmaktadir. Vit - E prematürlerde retinopati gelisimine karsi verilir. Vit - E
nin lökositlerde intrasellüler bakteri öldürülmesini azalttigi gösterilmistir.
Vit - E nin sadece oral kullaniminda NEK insidansi artmaktadir. Kas içine
uygulanmasinin bu tip bir sakincasi yoktur. Indometazin prostoglandin sentetaz
anzimini bloke ederek vazokonstruksiyona yol açar. Bu etki prematür
yenidoganlarda patent duktus arteriosusu kapamak için kullanilir. Indometazin
ile tedavi edilen prematürlerde GIS perforasyonu ve NEK görülmüstür.
Indometazinin mezenterik kan akimini azalttigi ve mezenterik vasküler direnci
arttirdigi düsünülmektedir.
Indometazin ayrica tokolitik bir ajandir. Bu
kullaniminda da 30 haftaliktan küçük yenidoganlarda NEK insidansinda artis
saptanmistir. Fakat 32 haftaliktan büyük bebeklerde indometazin NEK insidansini
arttirmaz.
Indometazin :
< 30 Hafta NEK ( ↑ )
> 32
Hafta NEK ( → )
Allopurinol etkili olur !
Henüz kesin kanitlar
olmasa bile kokain, vazokonstrüktif etkisinden dolayi, NEK etyolojisinde rol
oynayan bir faktör olarak kabul edilir.
Prenatal kokain kullanimi kronik
plasental yetmezlik, kronik fetal hipoksemi, tasikardi ve hipertansiyona neden
olarak :
1 - Ölü dogum
2 - Abruptio Plasenta
3 - Intrauterin gelisme
geriligi
4 - Preterm dogum
5 - Ani çocuk ölümü sendromu
6 - Kötü
maternal kilo alimi.
7 - Maternal intraserebral kanama olusmuna yol
açabilir.
Endotoksin verilerek NEK benzeri lezyonlar olusturulabilir.
Endotoksinin etkileri PAF ve TNF araciligiyla olusmaktadir. (PAF ve TNF - α ).
Prematür yenidoganin mama ile beslenmesi durumunda, klinikte spontan endotoksemi
ve PAF düzeyinde yükselme gösterilmistir. NEK li prematür bebeklerde PAF, TNF ve
IL - 6 düzeyleri artmis olarak bulunmustur. Asetil Hidrolaz PAF a spesifik
bir enzimdir. PAF in yari ömrünü kisaltir. Bu enzim NEK gelisiminde önemlidir.
Çünkü yenidoganlarin asetil hidrolaz düzeyleri zaten düsüktür. Fakat NEK li
bebeklerde asetil hidrolaz düzeyi çok daha düsüktür. Piyasadaki mamalarin
aksine, anne sütünde PAF - Asetil hidrolaz enzimivardir. (NEK için
koruyucu)
NEK in en tipik özelligi klinik olarak siddetli sepsis ile
gitmesidir. NEK de barsak nekrozunun patogenezinden inflamatuar mediatörlerin
yani sira Nitrik Oksit (NO) de sorumlu olabilir. ( NO septik sok
patogenezinde rol alir.). NEK li yenidoganlarin barsak duvarindaki
enterositlerde NO çok miktarda üretmektedir. NO -Sentazin güçlü bir inhibitörü
olan Gama interferon NEK li hastalardaki sentezi artan bir sitokindir.
√
PATOGENEZ :
Fazla sayidaki klinik ve deneysel çalismalara ragmen NEK in
patogenezi açik degildir. Fakat bir çok arastirici NEK patogenezinin
multifaktöryel oldugunu kabul eder. Çogu arastirici, düsük kan akimi veya
hipoksiye bagli intestinal mukoza hasari ile sekonder bakteriyel invazyon
sonucunda NEK gelistigini kabul etmektedir.
Yenidoganda hipoksi ve düsük
kan akimi yapan nedenler :
1 - Prenatal veya intrapartum
komplikasyonlar.
2 - Uzamis membran rüptürü
3 - Maternal infeksiyon
4 -
Fetal distress
5 - Dogumda resusitasyon geregi
6 - Düsük Apgar skoru
7
- Rekürran apne.
8 - Hipotansiyon
9 - Umblikal vasküler kateter
10 -
Axchange transfusion
11 - Patent Duktus Arteriosus.
NEK li
yenidoganlarin büyük çogunlugunda var olan iki faktör önemlidir :
1 -
Prematürite
2 - Enteral beslenme
NEK tek bir faktörün yada
özellikle yenidogan zayif ise, bazi faktör ve ajanlarin kombinasyonunun
sonucunda ortaya çikar. Bu faktörler mukoza hasari yaparak hastaligi tetikler.
Hasar direkt veya indirekt olabilir.
Direkt mukoza hasari bakteri yada
hipertonik solüsyonlar nedeniyle olur.
Indirekt mukoza hasari ise düsük kan
akimina bagli mukozal hipoksi (sok, hiperviskozite, vasküler obstruksiyon) veya
generalize hipoksi (dogum asfiksisi, akciger veya kalp hastaligi) sonucunda
olur.
Mukoza Hasari :
Direkt
Indirekt
1 -
Bakteri
Mukozal
Hipoksi
Generalize Hipoksi
2 - Hipertonik
solüsyon
1 -
Sok
1 - Dogum Asfiksisi
(Mama ,
ilaç) 2
-
Hiperviskozite
2 - Akciger Hastaligi
3 - Vasküler obstruksiyon
3 - Kalp hastaligi.
Mukoza bir kez hasarlandiktan sonra , lümen içindeki bakteri barsak
bariyerini geçerek inflamatuar kaskati basaltir. Böylece barsak daha da
hasarlanir ve sonunda intestinal nekroz gelisir. Immatür barsagin bazi
karakteristikleri bakteri proliferasyonunu kolaylastirir.
• Kolaylastiran
durumlar :
1 - Substrain bulunmasi (mama)
2 - Barsak stazi
3 - Lokal
barsak mukozasinda savunma defekti (mukoza hasari, IgA eksikligi gibi)
•
NEK patogenezinde iki faktör önemlidir :
1 - Aday bir konak (prematür)
2 -
Baslatici ajan (bakteri).
NEK te üzerinde durulan en önemli etyolojik
faktör mukoza hasarina yol açan mukozal kan akimindaki azalmadir.
Tououkian :
NEK li yenidoganlarda perinatal ve neonatal faktörlerin yüksek insidansini
vurguladi. Bunlarin baslicalari :
1 - Hipoksik episodlar
2 - Umblikal ven
yoluyla Exchange transfüzyonu
3 - Umblikal arter kateteri
4 -
Kardiyovasküler lezyonlar
5 - Hiperviskosite.
Lloyd : Yenidoganin
hipoksiye yanitinin kuslar ve memelilerdeki Diving Reflex ile analog oldugunu
gösterdi.
√ DIVING REFLEX : Dalma sirasinda, yogun selektif
vazokonstruksiyon olusur ve kan özellikle barsaklar ve böbrekler gibi daha az
vital organlardan, kalp ve beyin gibi vital organlara santlasir. GIS
perforasyonlu yenidoganlarin % 80 inde asfiksik peryod söz konusudur. Bu
asfiksik peryod mezenterik damarlarda refleks vazospazmi tetkler. Sonuçta barsak
iskemisi gelisir. Düsük mezenter kan akimi ve sonrasindaki reperfüzyon sonucunda
ksantin ve moleküler oksijen arasindaki bir reaksiyonun ürünü olarak toksik
süperoksid radikali gelisir. Oksijen radikalleri hücre yapilarina çok toksiktir.
Hücre zarini ve intrasellüler organellerin (lizozom, mitokondri) membranlarini
parçalar. Mukoza hücresinin geçirgenligi artar. (Barsak bariyerinin
bozulmasi).
NEK li yenidoganlarda hastaligin ortaya çikmasi ortalama 10
gündür. % 25 bebekte ise yasamin ilk 14 gününden sonra ortaya çikar. Yenidoganda
da barsak mukozasi 6 - 9 günde yenilenir. Dolayisiyla perinatal veya intrapartum
nedenlerin yol açtigi hipoksinin tek basina NEK olusturmasi pek olasi degildir.
Yapilan bir çalismada hyalin membran hastaligi, dogum asfiksisi ve Apgar skoru
açisindan NEK ve kontrol gruplari arasinda bir fark saptanmamistir. NEK te
prematüritenin kendisi hastanin GIS bariyerinin bozulmasina yol açan esas faktör
gibi görünmektedir.
GIS bariyeri enterik bakterinin vucudu istila
etmesini engelleyen bir takim komplex anatomik ve fonksiyonel savunma
sistemlerinden olusur :
1 - Gastrik asit
2 - Pepsin
3 - Pankreatik
enzimler
4 - Mukus
5 - Peristaltizm
6 - Immün
globulinler.
Pretermin GIS bariyeri hem immünolojik hem de fizyolojik
olarak immatürdür. Bakterileri öldüren gastrik asit ve pepsin düzeyleri yasamin
ilk 4 haftasindan sonra eriskin düzeyine gelir. Yasamin ilk yilinda rölatif bir
ekzokrin pankreas yetmezligi vardir. Immatür goblet hücreleri çok az miktarda
mukus salgilar. Mukoza hücrelerinin kendileri de kötü gelismistir. Gerekli
fonksiyonu görmeye yetecek kadar besin alamazlar. GIS peristaltizminin
koordineli olmasi ançak 8. gestasyonel haftadan sonra olur. Prematür yenidoganin
barsaginda koruyucu antikorlar özellikle IgA eksiktir. Anne sütü almayan
yenidoganlarda eser miktarlarda IgA, IgG ve IgM bulunur.
Anne sütü
almamak sadece IgA eksikligine degil, anne sütündeki diger önemli faktörlerinde
eksikligine yol açar :
1 - Oligosakkaridler
2 - Laktoferrin
3 -
Lizozim (PAF - Asetilhidrolaz)
4 - Epidermal Growth Factör
5 - Immün
hücreler.
Asagidaki klinik deliller bozulmus barsak bariyerinin NEK için
major predispozan faktör oldugunu ispat eder :
1 - Prematür yenidogan ama ile
beslenince spontan endotoksemi ve PAF yüksekligi ortaya çikar.
2 - Yüksek
riskli gebeliklerde anneye kortikosteroid verilmesi çocukta NEK insidansini
azaltir. (Mukoza hücre maturasyonunun hizlandigi ve barsak bariyer fonksiyonunun
güçlendigi kabul edilir).
3 - Anne sütü verilmesiyle deneysel NEK
önlenebilir.
4 - Mama ile beslenen bebeklerdeki NEK insidansi, anne sütü
alanlardan 6 kat daha fazladir.
5 - Randomize, klinik çalismada oral IgA ve
IgG alan 88 yenidoganda NEK görülmedi. Kontrol grubunda ise 6 NEK olgusu
görüldü.
NEK patogenezinde bakterinin önemini destekleyen bulgular :
1
- NEK epizodik, epidemik dalgalar seklinde olabilir. Etkilenen bebeklerin
bulunduklari yer ve zaman birbiriyle iliskilidir. Infeksiyon kontrol yöntemleri
ile NEK epidemisi durdurulabilir.
2 - Epidemilerde, NEK li bebeklerden ve
onlara bakanlardan ayni bakteriler izole edilmistir.
3 - NEK bilinen bir risk
faktörü olamayan yenidoganlarda da görülür.
4 -NEK perinatal risk faktöründen
(örnegin hipoksi) haftalar sonra olusur. GIS bu süre zarfinda hem herhangibir
hasari onaracak zamani bulmustur. Hem de tam olarak kolonize olmustur.
5 -
Prematür yenidoganlara yüksek doz vit - E verilmes, NEK doz Vit - E verilmesi
NEK insidansini arttirir. (Vit - E bakterilerin lökositler tarafindan hücre
içinde öldürülmesini inhibe eder.).
6 - Clostridium türü bakterinin oral
alimi sonunda NEK benzeri bir tablo olusabilir.
7 - Endotoksin verilmesiyle
NEK benzeri lezyonlar olusturulabilir. Endotoksinin etkileri TNF ve PAF
yardimiyla olusur. MEK li yenidoganlarin serumlarinda TNF, PAF ve IL - 6
yüksektir.
8 - NEK de endotoksemi ve gram (-) bakteri için kan kültürü % 80
olguda gösterilmistir.
9 - Pneumotosis intestinalis (çogu NEK olgusunda direk
grafide barsak duvarinda gaz olarak görülür). (Hidrojen gazi =
bakteri)
Pnömatosis intestinalis % 30 oraninda hidrojen gazi içerir. Bu
lüman içi havadan yada insan metabolizmasindan olusmaz. Hidrojen bakteriyal
metabolizmanin bir ürünüdür.
