GENOMIK IMPRINTING:
11. kromozomun kisa kolunun incelenmesinde (11p):
Maternal alel genin kayboldugu görülmüstür. Bu kayip random bir olay degildir. Çünkü 11p lokusundaki wilms tümörü süpresör geni alelleri birbirine esit degildir.
Iste , bir genin maternal ve paternal alelleri arasinda bulunan fonksiyonel farkliliga “Genomik Imprinting” denir. 11p15 lokusundaki WT2 geni için bu durum söz konusudur. 11p13 lokusundaki WT1 geni için böyle bir durum yoktur.
P53 MUTASYONLARI:
17. kromozomun kisa kolu band 13 deki (17p13) p53 tümör süpresör geninin mutasyonlari eriskinlerdeki çesitli tümörlerde siklikla görülmektedir. Fakat çocuklardaki tümörlerde nadiren tespit edilmektedir.
Son yillarda 140 wilms tümörü olgusunda yapilan bir çalismada ; özellikle anaplastik özellikli wilms tümörlerinde 17p13 p53 mutasyonu saptanmistir.
11p13
11p15
1Qloh kötü
16qLOH kötü
17p53 kötü prognoz.
NEFROJENIK ARTIKLAR:
Wilms tümörlü bir böbrekte nefrojenik artiklar olarak adlandirilan gelisimsel renal anomaliler (Nefroblastomatozis) siklikla bulunmaktadir. Bu artiklar normalde yenidogan böbreginde bulunan primitif blastemik hücrelerin persistansindan meydana gelen ufak odaklardir.
Nefrojenik artiklar içeren her böbrekte wilms tümörü gelismesi egilimi vardir. Ayrica sporadik wilms tümörlü çocuklarin % 25-40 kadarinda çevredeki normal böbrek dokusu içinde nefrojenik artiklar vardir.
Renal lobun periferinde gelisen nefrojenik artiklar genellikle WT2 geni (11p15) olan çocuklarda bulunurlar.
Renal lobun içindeki (intralobar) nefrojenik artiklar ise genellikle WT1 geni (11p13) olan çocuklarda söz konusudur.
LABORATUAR:
Wilms tümörü süphelenilen çocuklarda 10 yil önce tercih edilen görüntüleme yöntemi IVP idi. Günümüzde USG ve BT tercih edilmektedir. MRI ise kan damarlarinida gösterdigi için daha degerlidir. (Damar invazyonu var mi?).
Akçiger metastazlarini görmek için akciger grafisi istenir. Abdomen tomografisi ile hepatik metastaz veya karsi böbregin degerlendirilmesi yapilir.
Akciger grafisinde görülmeyen fakat toraks tomografisinde görülen lezyonlarin metastaz olup olmadigini söyleyebilmek tartismalidir. BT de görülen lezyonun biyopsisi uygundur.
Son yillarda Wilms tümörlü hastalarin idrarinda bFGF miktarinin arttigi bildirilmistir. Idrardaki bFGF düzeyi izlemde rekürrens ve prognoz açisindan bilgi vericidir.
PATOLOJI:
Klasik wilms tümörü normal böbrek farklilasmasinda görülen üç bilesenden olusmustur:
1) Blastema
2) Tübüller
3) Stroma
Klasik wilms tümörü bu üç bilesenin içerigi açisindan heterojendir. Ayrica aberrant farklilasmalar ;
- Yag dokusu
- Iskelet kasi
- Kikirdak
- Kemik gibi görülebilir.
Wilms tümörü bu üç bileseninden sadece birini de içerebilir. (Monofazik wilms tümörü) Bu durumda monofazik wilms tümörünü çocukluk çaginin diger tümörlerinden ayirmak oldukça zor olabilir.
Çocuklarda siklikla wilms tümörü ile karistirilan diger renal tümörler :
1) Kongenital mezoblastik nefroma
2) Clear cell sarkoma
3) Renal rabdoid tümörler.
Kongenital mezoblastik nefroma ilk olarak Bolande tarafindan tanimlanmis ve renal medulladan kaynaklanan düsük gradeli igsi hücreli ( Spindle Cell) tümörlerdir. Bu tümörler lokal rekürrans gösterirler fakat nadiren uzak metastaz yaparlar. Bu nedenle tümörün lokal kontrolu önemlidir.
Clear Cell sarkom ve rabdoid tümör daha önceleri wilms tümörünün bir varyanti olarak kabul ediyoalardi. Fakat bu tümörlerin wilms tümörü ile bir iliskisinin olmadigi ortaya çikti. Her iki tip tümörde farkli histopatolojik özelliklerde, agresif davranisli ve tedaviye kötü yanit veren tümörlerdir.
Her nekadar wilms tümörünün prognozu tedavi edildigi zaman çok iyi ise de , üç hücresel bilesenin her biri fokal veya diffüz anaplazi gösterebilir. Anaplazi , wilms tümöründeki kötü prognozun major belirleyicisidir.
Anaplastik wilms tm kötü prognoz.
Anaplastik Wilms Tümöründe Hücresel Özellikler :
1– Komsu hücrelerin 2 – 3 misli olacak sekilde nükleus genislemesi.
2– Hiperkromatik nükleus.
3– Anormal mitotik figürler.
Anaplazinin insidansi % 3,2 – 7,3 arasindadir.
Anaplazi, tani kondugu zaman 2 yasin altinda olan hastalarda nadiren görülür. Fakat anaplazi insidansi zamanla yükselerek , tani zamani 5 yasin üzerinde olan çocuklarda % 13 olur ve bu siklikta kalir.
Anaplazi kötü prognoz.
< 2 yas ; nadir > 5 yas ; % 13
Kiz çocuklarinda ve beyaz irktan olmayanlarda anaplazi insidansi yüksektir.
Anaplastik wilms tümörü siklikla aneuploidy gösterir ve süre gelen genetik instabilitenin bir sonucudur.
Anaplastik tümörlerin siklikla tümör supresör geni p53 de mutasyonlari vardir.
Wilms tümöründe kötü prognozun tek ve en önemli isareti anaplazidir.
Wilms Tümör Favorable Hsstology.
Unfavorable Histology ( Anaplastik)
Histolojik ve moleküler çalismalar ile çocuklardaki :
1) Clear Cell Sarkoma ve ( Çocuklarda kemige metastaz yapan tümör)
2) Rhabdoid tümörün wilms tümöründen ayri antite oldugu gösterilmistir.
Renal sinüs , bir mikro alt gruplama bileseni olarak günümüzde çok daha fazla önem kazanmistir.
MICROSUBSTAGING VARIABLES:
1) Inflamatuar pseudokapsül varligi.
2) Renal sinüs invazyonu
3) Tümör kapsül invazyonu
4) Intrarenal damarlarda tümör.
Bu “mikrosubstaging Variables” < 2 yas hastalarda ve < 550 gramlik tümörlerde incelenmektedir.
Hasta yasi ve tümör agirligi iyi prognoz ile korelasyon göstermektedir. Ayrica sadece cerrahi rezeksiyonun yeterli olacagi hastalari gösterir. Yinede tüm microsubstaging variables negatif olan olgularin % 50 sinde bile sadece cerrahi rezeksiyon yeterli olmamaktadir.
Dolayisiyla;
- Yas ( < 2 yas)
- Tümör agirligi ( < 550 gram ) sadece cerrahi eksizyonun yeterli olacagi hastalari belirlemede kullanilabilecek “ Mikrosubstaging Variables” olabilirler.
CERRAH:
1) Önce karsi böbregi eksplore etmek
2) Sonra tümörü çikartmak
3) Lenf nodu örneklemesi ile intraabdominal evreyi belirlemeli
4) Karacigeri kontrol etmelidir.
Eger tümör non rezektable olsa bile , tümörden açik biyopsi ile yeterli dokunun alinmasi ve intraabdominal evrenin belirlenmesi gerekmektedir.
Preoperatif igne biyopsisi wilms tümöründe önerilmez. Çünkü yeterli doku alinamaz ve intraabdominal evreleme yapilamaz.
Lenf nodu disseksiyonu degil , evreleme amaçli randomize örnekleme yapilmalidir.
SIOP: International Society of Pediatric Onkology : Wilms tümöründe tanisal igne biyopsisinin preoperatif kemoterapi ile kombinasyonu sonucumda cerrahi esnasinda intraoperatif rüptür insidansinin azaldigini bildirmistir.
NWTS: National Wilms Tümör Study ; intraoperatif rüptürün major bir problem olamdigini, igne biyopsisi ile hem yeterli doku alinamadigini , hem de tümörün saldirgan hale gelmesine neden olarak lokal yayilimla sonuçlanabilecegini bildirmis.
OPERATIF TEDAVI:
10 yil öncesine göre operatif teknikteki tek yenilik , karaciger ve böbregin derinliklerini incelemek için intraoperatif USG kullanilmasidir. Intraoperatif USG standart bir prosedür degildir ve izole olgularda kullanilir.
Wilms tümörü tanisi ameliyat öncesi konulan olgularda damar yolu üst ekstremiteden veya boyundan açilmalidir. Çünkü inferior vena kava obstrukte olabilir.
Toraks ve abdomen ameliyat sahasi olarak hazirlanmalidir.
Tüm abdomen boyunca transvers bir insizyonla girilir. Alternatif yaklasim sekli ise Pellerin tarafindan bildirilen anterolateral insizyondur. Laparotomi kesisi asiri tümör manuplasyonuna neden olmayacak kadar genis olmalidir. Yoksa tümör rüptürüne bagli karin içinin kirlenmesi olabilir. Önce karsi böbrek kontrol edilir. Klasik olarak , kolon , tümörden uzaga mobilize edildikten sonra ilk olarak renal ven baglanir. Sonra disseksiyon yapilir. Fakat büyük bir kitle renal venin baglanmasini güçlestirebilir.
NWTS-1 ve NETS-2 deki cerrahi faktörlerin arastirilmasi renal venin geç baglanmasinin herhangi bir olumsuz etkiye yol açmadigini ortaya koymustur. Fakat renal venin geç baglanmasina bagli az da olsa intraoperatif pulmoner emboli gelismesi bildirilmistir.
Tümör kitlesini nazikçe manuple ederek rüptüre olmamasina dikkat edilir. Lokal kirlenme önemli degildir. Fakat gross kirlenmede rekürrens riski artmistir.
SIOP tarafindan yapilan bir çalismada preoperatif radyoterapinin cerrahi rüptür insidansini azalttigi gösterilmistir. Preoperatif tedavideki zorluk doku tanisinin olmamasidir.
Adrenal bez, böbrege olan yakin komsulugu nedeniyle çikarilmalidir. Siklikla üst pole komsu olan ve invazyona ugrayan diyafram kismida eksize edilmelidir. Böbregin alt polünden çikan wilms tümöründe adrenal yerinde birakilabilir.
Renal vene veya vena kavaya kadar uzanan tümörler özellikle problemlidir.
Preoperatif USG ile bu problemin nereye kadar uzandigi hakkinda bilgi elde edilir.
Eger tümör trombusunun proksimaline ulasilabiliyorsa , vena kava oklüde edilerek açilir ve trombüs çikarilir. Eger proksimale ulasilamiyorsa , bazilari vena kavayi proksimal oklüzyon yapmadan açip genis bir aspirasyon kateteri ile tümörü aspire etmeye çalisir. Fakat pulmoner emboli riski nedeniyle infra kardiyak kaval oklüzyon ve eksplorasyon tercih edilebilir.
Tümörün vena kavaya ulastigi durumlarda preoperatif kemoterapiye basvurulabilir. Böylece tümör trombüsü küçültülebilir.
Preoperatif kemoterapi ile vena kava içindeki tümör tamamen ortadan kaldirilabilir.
Serbest yüzen tümörlerde aspirasyon uygun olurken , vena kava duvarina yapisik tümörlerin balon kateter yardimiyla çikarilmasi daha iyidir.
Serbest yüzen veya damar duvarina yapismis tümör stage II dir. Fakat vena kava duvarina invaze olmus tümör stage III dür. Bazi durumlarda median sternotomi ve yardimiyla müdahale etmek gerekebilir. Bu hastalarin çogunda unilateral nefrektomi myeterli olur.
NWTS de belirtildigi gibi tümör trombüsü ve intrakardiyak invazyon , beklenen yasam süresini olumsuz etkilemez.
Süpheli lenf nodlari mutlaka aranmalidir. Süpheli lenf nodlari çikarilmalidir. Okült lenf nodu metastazi stage ve tedaviyi etkileyecegi için lenf nodlarinin randomize örneklemesi yapilmalidir. Bazi cerrahlar formal lenf nodu disseksiyonu yapmayi tercih ederler.
Radikal lenf nodu disseksiyonunun prognozu veya surviyi olumlu etkiledigine yönelik bir bulgu yoktur.
Tümör disseksiyonuna baslamadan önce karsi böbregin eksplorasyonu sarttir. Gerota fasyasi açilip böbrek kaldirilarak tüm yüzeyleri incelenir. Sinkronoz bilateral tümör lehine olabilecek nodüller veya nefrojenik artiklar aranir. Süpheli alanlardan biyopsi alinarak frozen section istenir.
Preoperatif incelemelerde % 7 kadar ufak lezyonlar görülmeyebilir. Bilateral tümör bulunmasi tedavi yaklasimini degistirir.
Unilateral nefrektomi ve kontralateral biyopsi veya parsiyel nefrektomi artik baslangiç tedacisi olarak önerilmemektedir. Her iki böbrekteki tümöre ayri ayri biyopsi yapilir.
Her iki böbrekteki tümör ayri ayri evrelendirilir. Daha sonra kemoterapi uygulanir. Böylece parsiyel nefrektomi yapma ve mümkün oldugunca böbrek dokusu kurtarma sansi olur.
Günümüzdeki tedavi;
1. Favorable histoloji ve stage II olan hastalarda vinkristin + aktinomisin-D
2. Stage III den itibaren doksorubisin eklenir.
3. Anaplastik tümörlerde siklofosfamid de eklenir.
Kemoterapinin 5 . haftasinda renal kitle degerlendirilir ve cerrahi yönteme karar verilir. Bilateral wilms tümörlü çocuklardaki sag kalim orani yüksektir. ( % 65 – 70).
Ameliyat sonunda karaciger mutlaka kontrol edilmelidir.
KEMOTERAPI / RADYOTERAPI (NWTS-4)
Stage I – II FH:
1) Cerrahi
2) RT yok
3) KT (Aktinomisin-D / Vinkristin)
Stage – I ANA pulse KT.
Stage II – IV ANA:
1) Cerrahi
2) RT var
3) KT (Aktinomisin-D / Vinkristin , Doksorubisin / Siklofosfamid)
Stage III – IV FH:
1) Cerrahi
2) RT var
3) KT (Aktinomisin-D / Vinkristin / Doksorubisin ).
KOMPLIKASYONLARIN VE ILERI HASTALIGIN TEDAVISI
BILATERAL TÜMÖR :
29/36: Sinkronoz Tm.
7/36: Metakronoz Tm.
28/29 sinkronize tümör favorable histoloji.
Hastalarin çogunda unilateral nefrektomi ; karsi taraf tümör içinde kemoterapi + Rdayoterapi yeterlidir.
9/36 hastada unilateral nefrektomi ve kontralateral parsiyel nefrektomi yapildi. Sag kalim orani % 70.
Intrakaval ve Atriyal Trombüs:
Geçmiste kardiyopulmoner by-pass gerektirmekteydi. Günümüzde preoperatif kemoterapi yeterli olmaktadir.
Ilerlemis lokal Tümör:
Inoperabl ve nonrezektabl tümör ayriminin iyi yapilmasi gereklidir.
INOPERABL:
Hastanin ameliyat için genel durumu çok düskündür yada tümörün boyutu basarili bir cerrah için çok büyüktür. Dolayisiyla hasta operatif evrelemenin avantaji kullanilmadan tedavi edilir.
NONREZEKTABL:
Ameliyatta yada radyolojide tespit edilen lokal yayilimi nedeniyle tam olarak rezeksiyonu yapilamayan büyük tümördür. Rezeksiyon öncesi kemoterapi ile tümör küçültülmelidir.
Inoperabl veya Nonrezektabl tümör varliginda , mutlaka igne biyopsisi yapilmali ve tümör stage III olarak kabul edilip tedavi baslanmalidir.
INCE BARSAK OBSTRUKSIYONU:
Ince barsak obstruksiyonu genellikle adezyonlara baglidir. Fakat invaginasyon ve internal herniasyonda söz konusu olabilir.
Abdominal irradyasyona maruz kalan ve kalmayan hastalar arasinda intraabdominal komplikasyonlar açisindan bir fark saptanmamistir.
Ince barsak obstruksiyonu gelisiminde etkili olan faktörler:
1. Yüksek lokal tümör evresi
2. ekstrarenal intravasküler tutulum
3. nefrektomiyle beraber en blok baska organlarinda çikarilmasi.
Posroperatif ince barsak obstruksiyonlarinin çogu ameliyat sonrasi ilk 3 ayda ; % 80 ‘i ise ilk 2 yil içinde ortaya çikar.
Ince barsak obstruksiyonu gelismesinde insidental apendektomi yapilip yapilmamasinin bir etkisi yoktur.
Kemik iligi transplatasyonu standart tedavi rejimlerinne yanit vermeyen çocuklarin yasamlarini kurtarabilmek için , yüksek doz kemoterapi sonrasi otolog kemik iligi transplatasyonu yapilabilmektedir.
Yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik iligi transplantasyonu sadece dirençli veya kötü prognozlu rekürran wilms tümörü olan çocuklarda denenmelidir.
