Nöbetçi Eczaneler
22/09/2021

Bilirubin Toksisitesi Kernikterus Ensefalopati

img Yüksek konsantrasyonlardaki konjuge olmamis bilirubin, basta sinir hücreleri olmak uzere birçok degisik hücrede metabolik fonksiyonlari bozmasina ragmen bu etkilerin gerçek mekanizmasi henüz tam olarak bilinmemektedir. Bilirubinin konjuge olmamis ve baglanmamis formu toksik olan kismidir. Albuminle baglanma toksisiteyi azaltir. Kernikterus terimi, otopside bazal ganglionlarin ve kranial sinir çekirdeklerinin sari boyali olarak bulunmasina verilen addir.

Yenidogan döneminde bilirubin ensefalopatisi geçiren çocuklarda uzun dönemde ortaya çikan nörolojik sekellere de kernikterus adi verilir. Bilirubin ensefalopatisi terimi ise akut dönemde ortaya çikan ve genellikle reversibl olan klinik bulgulari tanimlamak için kullanilir. Kan-beyin bariyeri normalde albumine geçirgen olmadigi için albumine baglanmis bulunan bilirubinin beyine geçisi söz konusu degildir. Kan beyin bariyeri ayrica, korjuge olmus bilirubin ve bilirubin IX alfa disindaki konjuge olmamis bilirubin izomerlerine karsi da geçirgen degildir. Bu nedenle term yenidoganlar fizyolojik sariligin zararli etkilerinden önemli oranda korunmus olurlar.

Kan beyin bariyerinin geçirgenligini bozan bazi klinik durumlarda bilirubinin beyine geçisi ve dolayisiyla toksisitesi artar. Kan beyin bariyerinin hasari, plazma proteinlerinin baglama kapasitesini asan asiri miktardaki konjuge olmamis bilirubin yükü ve albumine baglanan diger küçük moleküllü maddelerin artisi bu klinik durumlara örnek olarak verilebilir. Bu durumlarda düsük bilirubin düzeylerinde bile kernikterus görülebilir.

Kan-beyin bariyerinin hasari, prematüre bebeklerde termlere göre ve hasta bebeklerde saglamlara göre daha fazladir. Beyinde meydana gelebilecek lokal hiperosmolarite, konvulziyonlar, sepsis ve menenjit, hipertansiyon, agir respiratuar asidoz ile prematürelerdeki intrakranial kanamalar, kan-beyin bariyerinde fonksiyon bozukluguna yol açabilen olaylardir. Bilirubin, albumine 1:1 molar oranda baglanir. Bunun anlami, her bir gram albuminin 8,3 mg bilirubin baglamasi demektir. Plazma albumini 3 g olan bir yenidoganda 24,9 mg bilirubinin albumine baglanabilecegi anlasilir. Bilirubin:albumin oraninin birin üzerine çikmasi, albuminin baglanma bölgelerinin baska moleküller tarafindan doldurulmus olmasi, albumin düzeyinin düsük olmasi veya bebegin agir hasta olmasi durumunda bilirubinin albumine baglanmasi bozulur. Bir miktar bilirubin eritrositlere ve dokulara baglansa bile bu baglanmalarin klinik bir önemi yoktur.

Bilirubinin albumine baglanmasini engelleyen ilaçlar arasinda en fazla bilineni sulfisaksazoldür. Seftriakson, rifampisin ve fusidik asidin de teorik olarak zararli olabilecegi öne sürülmektedir. Klortiazid ve asiri dozda radyografik kontrast maddelerin sarilikli çocuklara verilmesi önerilmez. Intravenöz lipid preparatlari, kendileri olmasa bile, verildikten sonra kanda artan serbest yag asitleri bilirubinin albumine baglanmasini azaltabilecegi için, sarilikli preterm bebeklerde lipid infuzyonlarindan kaçinmak faydalidir. Bilirubin hücrelerde, hücre membrani, lipozomlar, Sinaptozomlar ve membranöz vezikullerdeki fosfolipidlere baglanir. Nöronlarda ise önce distal aksonlara baglanir ve daha sonra retrograd olarak giderek hücre gövdesine ulasir. Bilirubinin bazal ganglionlara olan afinitesinin nedeni tam bilinmemekle beraber, bu bölgenin vaskularitesi ve lipid yapisi bilirubinin tasinmasi, alinmasi ve baglanmasini etkileyebilir. Ancak klinik bulgulara yol açabilecek toksisitenin olusmasi için bilirubinin hangi düzeyde ne kadar süre kalmasi gerektigi bilinmemektedir.

Bilirubin, in vitro ortamda birçok hücresel fonksiyonu bozar. Bilirubin hem ekstraselüler ortamda oturur, hem de membrana baglanir. Membrana baglanan bilirubin, surfaktan etkisi göstererek yüzey gerilimi ve membran polaritesini azaltir ve membrandaki iyon transport kanallarini etkileyerek iyon degisimine yol açar. Bilirubin, vazopresine bagli su ve sodyum transportunu inhibe eder. Bu degisiklikler, kernikterus sonrasi görülen nöronal sisme ve piknosis ile uyumludur. Hücre içi metabolizmada bilirubinin inhibe ettigi özel bir enzim yoktur. Bilirubin in vitro ve in vivo olarak proteinlerin fosforilasyonunu ve protein kinazlarin aktivasyonunu önler. Diger yandan mitokondrilerin fonksiyonlarini bozar, Na-K-ATPaz aktivitesini azaltir, sinoptozomlarda, tirozin alimini ve dopamin sentezini azaltir, diger bazi hücrelerde ise metiyonin ve timidin alimini azaltarak mitokondri ve hücre viabilitesini bozar.

Bilirubin nöronlar arasindaki iletiyi de etkiler. Bilirubin toksisitesinin erken dönemlerinde membran potansiyellerinin azalmasi, hücreler arasi iletiyi de azaltir. Bu azalma, bilirubinin deterjan etkisine baglanmistir. Beyin sapindaki isitsel uyarilmis potansiyellerin azalmasi ve uzun dönemde görülebilen isitme kayiplarinin ortaya çikmasi da, bilirubine bagli bu etkilerin geçici veya kalici olmasiyla açiklanmaktadir. Sinaptozomlarda tirozin aliminin, dolayisiyla dopamin sentezinin azalmasi da bilirubin konsantrasyonuyla orantili olarak sinir iletisini azaltir. Degisik beyin bölgelerinin fonksiyonel durumlari farkli oldugu gibi nöronlarin bilirubine karsi duyarliliklari da gestasyon yasi ve postnatal yasa bagli olarak farkliliklar gösterir.

Geçici Ensefalopati
Bilirubine bagli beyin toksisitesinin erken klinik bulgulari arasinda en önemlisi letarjidir. Letarji, serum bilirubin artisina paralel olarak artar ve serum bilirubini düstükten sonra da azalarak bebek \"uyanir\". Bilirubin düzeyleri 10-20 mg/dl arasinda olan bebeklerde, hiperbilirubinemi olmayanlara kiyasla uyarilmis beyin sapi isitse1 potansiyellerinde anlamli farkliliklar ortaya çikar. Kan degisimi veya baska yöntem1erle serum bilirubini düsürüldükten sonra ise bu farkliliklar kaybolur. Geçici ensefalopatisi olan bebeklerin uzun dönemli takiplerine iliskin veriler henüz yeterli olmasa da, gelisim skorlari, ve IQ'larinin düsük oldugu ve nörolojik bozukluklari daha sik görüldügüne dair bazi bilgiler vardir.

Diğer 'Çocuk Sağlığı' Yazıları