ÇOCUKLUK ÇAGININ MAJOR TÜMÖRLERI
PEDIATRIK ONKOLOJIK PRENSIBLER
Pediatrik onkoloji multidisipliner bir uygulamadir.
Pediatrik onkoloji disiplinin baslangici Farber (1948) ile olmustur.
Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda folik asit antagonisti (Aminopterin) verilmesiyle geçici remisyon saglandi. Bu basari çocuklarin malign hastaliklarinda kemoterapinin etkili olabileceginin ilk göstergesidir. Daha sonra 1956 yilinda metotreksat , çocukluk çaginin solid tümörü olan koriokarsinomada basarili olmustur.
“Kombinasyon kemoterapisi” ise ilk defa 1960 li yillarda Hodgkin hastaligi ve akut lenfoblastik lösemi tedavisinde kullandi.
EPIDEMIYOLOJI ?
Sag kalim oranlari
Çocukluk çagi kanserleri nadirdir. Kanserli insanlarin tümünün sadece % 2 si kanserli çocuklardan olusur.
Bir yas altindaki (< 1 yas) çocuklarin en sik ölüm nedenleri:
Travma
Tümör
ABD de 15 yas altindaki (< 15 yas) çocuklarda yillik yeni kanser olgusu sayisi ; 130 / 1 milyon nüfus / yil dir.
ABD de yilda yaklasik olarak 9000 çocuk kanser tanisi almaktadir. ABD de 1973 – 1987 yillari arasinda çocukluk çagi kanserlerinin sikligi %4 artis göstermistir.
Çocukluk çaginin en sik görülen kanseri lösemidir. Çocuklarda en sik görülen solid tümör ise beyin tümörleridir. Daha sonra lenfomalar ve sira ile nörpblastom , yumusak doku sarkomlari , wilms tm , osteosarkom gelir.
Her tümör yaklasik olarak % 5 – 8 siklikla görülür.
ÇOCUKLARIN KANSERLERI (%)
Lösemiler 30
Beyin tümörleri 25
Lenfoma 15
Nöroblastoma 8
Sarkom 7
Wilm’s tm 6
Osteosarkom 5
Retinoblastom 3
Hepatoblastom 1
Bir çok kanserin çevresel faktörler ile ortaya çiktigi düsünülür. Fakat çocukluk çagi kanserlerinin çogunun nedeni bilinmemektedir.
Çocukluk çagi kanserlerinde sag kalim oranlari artmaktadir.
1960 li yillarda ? % 30 , 1980 li yillarda ? % 65 – 70
Sag kalim oranlarindaki artisin üç nedeni vardir :
Çocukluk çagi kanserleri genellikle kemoterapiye duyarlidirlar.
Çocukluk çagi kanserlerine multidisipliner yaklasilir.
Bu çocuklarin büyük kismi en güncel tedavilerin uygulandigi kanser merkezlerinde tedavi olurlar.
TÜMÖR BIYOLOJISI
Kanser , tek bir hücreyi degistiren genetik olaylarin sonucudur. Normal hücre çogalmasinin anlasilmasiyla malign hücre transformasyonu hakkinda da bilgi sahibi olunmustur. Moleküler biyolojik tekniklerin ilerlemesi sonucunda normal ve malign hücrelerin çogalmasini regüle eden onkogenler taninmislardir.
Baslangiçta tümör ekstrelerinin “Retrovirüsler” adi verilen virüsleri içerdikleri anlasilmistir. Bu retrovirüsler , kültür ortaminda normal hücrelerin kontrolsüz bir sekilde çogalmalarini saglayan bazi genleri içerirler. Bu genlere aslinda bu viral onkogenler ; protein ürünleri hücre çogalmasini kontrol eden normal hücresel genlerden türemislerdir. Bu tip hücresel genlere “Proto – onkogenler” adi verilir. Bugün bilinen yaklasik 100 kadar proto – onkogen vardir. Bunlarin etki mekanizmalari hücre siklusunun spesifik fazlarina göredir.
Normal hücrelerin malign hücreler ile kültür ortaminda füzyonu sonucunda ise , malign hücrelerin artik düzensiz çogalmaktan vazgeçtikleri gözlenmistir. Bu gözlem sonucunda tümör büyümesini baskilayan baska bir grup gen olduguna inanilmistir. Bu grup genlere tümör süpresor genler (Resesif onkogenler yada antionkogenler de denir) adi verilir. Tümör supresör genler normal insanlarda bulunur ve hücre çogalmasini düzenlerler. Bu genlerin her iki kopyasinin da kaybi yada inaktivasyonu sonucu kontrolsüz hücre çogalmasi ve kanser ortaya çikar. Bugün yaklasik 7 tümör supresör gen vardir.
Tümör hücresindeki non – random kromozom hasarlarinin tespiti ile kanserin genetik yapisi anlasilmaya baslandi ;
1 – 1970 li yillarda “Kromozomal bantlama teknigi” kullanilarak subkromozomal delesyonlar , inversiyonlar ve translokasyonlar ortaya çikarildilar.
2 - Daha sonralari , bu kromozomal anomali bölgelerindeki proto – onkogenler ve tümör süpresör genler gösterildiler.
3 – 1980 li yillarda “Floresanli in situ hibridizasyon” teknigi kullanilarak , floresanli deoksiribonükleikasit (DNA) problari yardimiyla , bir kromozom üzerindeki tek bir genin lokalizasyonu ve gösterilmesi mümkün kilindi.
Bir çok solid tümörde ve hematolojik malignitede sabit sitogenetik anomaliler söz konusudur.
Solid tümörlerin sitogenetik analizi hematolojik malignitelere oranla daha zordur.
Sabit sitogenetik bozukluklar tespit edilen tümörler :
Ewing’s sarkom
Germ hücreli tm ler
Glioma
Medulloblastom
Primitif nöroektodermal tm.
Retinoblastom
Alveolar Rabdomyosarkom
Wilm’s tm (11p13 , 11p15)
Sinovyal sarkom.
Pediatrik kanserlerdeki sitogenetik anomalileri bilmenin yararlari :
1– Özellikle diferansiye olmamis ufak , yuvarlak , mavi hücreli tümörlerin taninmasinda :
Ewing sarkomunda : t(11;22)(q24:q12)
Alveolar Rabdomyosarkomda : t(2:13)(q37:p14) translokasyonlarinin saptanmasi tani koydurur.
2– Prognozun belirlenmesinde :
Nöroblastomda 1. kromozomun uzun kolunda (1q) delesyon varsa prognoz kötüdür.
Tümör hücresinin içerdigi DNA miktarinin bilinmesi (DNA Index) prognozun belirlenmesinde rol oynar. Flow cytometry ile tümörlü ve normal dokulardaki hücrelerin DNA miktarlarina bakilir. Normal insan hücreleri diploiddir ve DNA indeksleri 1 dir. (=1).
Hiperdiploid hücrelerde , diploid 46 kromozomdan fazla DNA vardir. Hiperdiploid hücrelerin DNA indeksi 1 den fazladir. (>1).
DNA Index > 1 ? iyi prognoz
Nöroblastom
Embriyonel Rabdomyosarkom
Medulloblastom
DNA INDEX > 1 ? ise prognoz kötü
Alveolar Rabdomyosarkom
Wilm’s tm.
DNA INDEX > I IYI PROGNOZ DNA INDEX > 1 KÖTÜ PROGNOZ
Nöroblastom - Wilm’s tümörü
Medulloblastom - Osteosarkom
Embriyonel Rabdomyosarkom - Alveolar Rabdomyosarkom.
3– Tümörün sitogenetik anomalilerinin bilinmesi sayesinde translokasyon bölgeleride bilinir. Böylece yeni onkogenlerin ve tümör supresör genlerin taninmasi saglanir.
Normal hücre büyümesi , DNA replikasyonu ve mitoz fazlarinin arasinda iki büyüme fazi (G1 ve G2) bulunmasindan olusan “Hücre siklusu” ile olur. Hücreler ayrica geçici olarak siklus disina çikarak dinlenmeye (Go) geçerler.
Hücre siklusu 24 saattir. Nükleus içermeyen nöronlar , eritrositler ve iskelet kasi hücreleri bu siklusa girmez. 24 saatlik hücre siklusunun % 90 i interfazda geçer. Mitoz ise 1 – 2 saati alir. Interfaz , hücre bölünmesi arasindaki fazdir. Interfazda hücre yapisal ve enzimatik proteinlerini sentezler. Mitozda ise , iki katina çikan hücre kütlesi 2 ye ayrilir.
Hücre siklusu 8 saat – 100 gün arasinda sürebilir. (ort. 24 saat).
Interfaz : G1 (Growth) fazi ile baslar. G1 de yüksek sentez aktivitesi vardir. Interfazin ufak bir kismi olan S (Syntesis) fazinda DNA replikasyonu olur. S fazinda her kromozom bölünerek kendinin aynisi “Sister” kromatidi olusturur. Daha sonra G2 (Growth) fazi gelir. M (Mitoztik) fazda ise önce çekirdek bölünmesi (mitoz) , daha sonra stoplazmik bölünme (sitokinez) olusur.
G1 ? Growth
S ? Synthesis (DNA Replication) sister chromatids.
G2 ? Growth
M ? Mitosis ? Mitosis , Cytokinesis
Go ? Resting phase
Insan vucutunda ortalama 10 üzeri 13 hücre vardir.
INTERFAZ : G1 + S + G2 ?
BÖLÜNME : M ? 24 Saatlik hücre siklusu.
DINLENME : Go. ?
Hücre disindan gelen bir stimulus signaling proteinler yardimiyla hücre yüzeyinden alinirlar. Sitoplazmadan geçirilip nükleusa ulastirilirlar. Burada proteinler DNA ya baglanarak büyümeyi düzenleyen genlerin ekspresyonunu saglarlar.
“Growth – Regülating” genler :
Hücrenin bölünmesi
Hücrenin farklilasmasi
Apoptozis asamalarinda rol oynayarak , hücrenin bölünmesini , farklilasmasini saglar.
Proto – onkogenler , büyümeyi uyaran (Growth promoting) genlerdir. Hücrenin , hücre siklusuna girmesini ve bölünmesini saglarlar.
Tümör supresor genler , kontrol (Checkpoint) edici genlerdir. Hücre siklusunun hizini kontrol ederler. Bir miktar yavaslama aslinda hücre onarimini da saglar.
NORMAL KONTROL :
Growth – promoting onkogenin aktivasyonu sonucunda.
Growth – Regulating tümör supresor genin kaybi ile bozulursa “Karsinogenez” ortaya çikar.
Normal çalisan (Düzenlenmis) bir hücre toplulugunda , bölünme siklusuna giren hücreler en sonunda ya farklilasirlar yada dinlenmeye geçerler. Eger hücre sayisi artacak ise :
Hücre siklusu süresi kisalir.
Hücre siklusuna giren hücre sayisi artar.
Apoptozise giden hücre sayisi azaltilir.
Düzenleyici mekanizmalarin tüm asamalarinda proto – onkogenler etkendir.
Karsinogenezde ise etkili olan onkogenin etkisiyle bu üç mekanizma yeniden düzenlenir ve hücre bölünmesi / sayisi artar.
Bu hizla çogalan hücrelerin sayisi normal hücre sayisini geçer. Hizli çogalan hücrelerde daha çok genetik defekt ortaya çikar. Daha fazla onkogen aktive olur. Daha malignlesir.
ONKOGENLER
Onkogenler hücre çogalmasini uyaran (Growth – promoting) genlerdir. Onkogenler asagidaki gibi etki ederek hücre siklusunu hizlandirir :
Ekstrasellüler Growth faktörler
Membran protein kinazlar. (Sinyal ve Growth faktör reseptörleri).
Membran sinyal transduserler
Nükleer transkripsiyon faktörler.
Cell Signal Transduction
Ekstrasellüler Growth faktörlerin transmembran Growth faktör reseptörüne baglanmasiyla baslayan olay sonunda reseptörün protein kinaz aktivitesi indüklenir.
Diger proteinler fosforillenmis reseptöre baglanarak nükleusa ;
Membran kinazi
Stoplazmik kinaz araciligi ile sinyal iletirler.
Bu olaylarin sonucunda ; DNA ya baglanarak hücre çogalmasiyla ilgili genlerin transkripsiyonunu etkileyen nükleer transkripsiyon faktör aktive olur.
ONKOGENLER TÜMÖR
1 – Growth Faktörler / Reseptörleri
ras , sis Astrositom
erbB2 Glioblastoma
trk Nöroblastoma
2 – Protein Kinaz
src Rabdomyosarkom
Osteosarkom
Ewing sarkom
Ick Lenfoma
abl Lösemi
3– Signal Transducers
K – ras AC , Kolon CA.
N – ras Nöroblastoma
H – ras Karsinomlar
4– Transkripsiyon Faktörleri
C – myc Burkitt Lenfoma
N – myc Nöroblastoma
Ufak Hüc. AC. CA.
myb Kolon CA.
Proto – onkogen ürünlerinin mutasyonu veya overexpresyonu sonucunda proto – onkogenler aktive edilirler.
Gen mutasyonu : Ya sporadik yada hücre içerisine retroviral yerlestirilme sonucundadir.
Overexpression : Ya gen amplifikasyonu ile yada kolaylastirilmis gen transkripsiyonu yoluyla olur. Overexpression kromozomal translokasyonlarda olusan genlerin yeniden düzenlenmesinin sonrasinda ortaya çikar.
Translokasyon bir onkogenin overexpressionuna neden olabilirler. Translokasyonlar ayrica “Füzyon onkogeninin” olusmasina da yol açabilirler.
Füzyon onkogeni ? Daha önceden birbiri ilr baglantisi olmayan iki genin birbirine baglanmasi sonucunda ortaya çikan onkogen.
Translokasyon ? Bir onkogenin overexpessionu Füzyon onkogen formasyonu.
B serisi lenfoid hücrelerin malign hastaligi olan Burkitt lenfomanin onkogen aktivasyonunda , karakteristik bir translokasyon söz konusudur. (C – myc onkogeni)(Translokasyona bagli).
Burkitt Lenfomada : ( Translokasyona bagli onkogen C – myc overexpessionu)
C – myc onkogeninin , B lenfositinde bulunan immunglobulin agir yada hafif zincir geni ile translokasyonu söz konusudur. Bu translokasyonun sonucunda B lenfositte C – myc onkogeninin overexpressionu ortaya çikar.
C – myc düzeyleri yüksek olan hücrelerin yüksek proliferasyon hizlari vardir. C – myc düzeyleri düsük olan B lenfositlerin proliferasyon hizlari da düsüktür.
Onkogen aktivasyonunun diger bir yolu da :
Gen amplifikasyonu sonucunda onkogen proteinlerinin overexpressionudur.
Tümörde onkogenin birçok kopyasi iki sekilde bulunabilir :
DM (Double – Minute kromozomlar)
HSR (Homojen Boyanan Bölgeler)
DM ler nükleus içindeki kromozomal DNA nin ufak , bagimsiz parçalaridir.
HSR ler uniform sekilde boyanan kromozom içindeki DNA nin uzun segmentleridir.
Nöroblastom : ( Gen amplifikasyonuna bagli N – myc onkogeni overexpressionu)
N – myc onkogeni DM ler ve HSR ler seklinde amplifikasyona ugrarlar. N – myc amplifikasyonunun varligi ise nöroblastomda kötü prognozu ve hastaligin ortaya çiktigi zaman ileri evrede olmasini gösterir.
Günümüzde N –myc onkogeninin multipl kopyalarinin varligi tespit edilen nöroblastom hastalarinin tedavisinde , evreleme dikkate alinmadan çok agresif tedavi baslanmaktadir.
