TÜMÖR SÜPRESÖR GENLER
Kanserin herediter tiplerinin anlasilmasinda , bazi retinoblastom olgularinin otozomal dominant kalitim sekli göstermesinin anlasilmasi önemli bir rol oynamistir.
Retinoblastomlarin % 50 si familyaldir. Sporadik unilateral retinoblastomlarin aksine , familyal retinoblastomlar daha çok multifokal , bilateral veya herikiside olacak sekilde ve daha erken yasta ortaya çikarlar.
Knudson un Two – Hit modeli sporadik ve familyal retinoblastomlarin karsinogenezini açiklamaktadir.
KNUDSON’S TWO – HIT MODELI
Bu hipoteze göre ; bir kiside tümör gelisebilmesi için iki mutasyona gereksinim vardir :
1 – Familyal tümörlerde ilk mutasyon :
- Ya germ hücresi ile kalitilmaktadir.
- Ya da yeni bir germinal mutasyon seklinde olmaktadir.
2 – Ikinci mutasyon ise ayni genetik lokusta , fakat bu kez hedef somatik hücrede olmaktadir.
3 – Sporadik tümörlerde ise her iki mutasyonda somatik hedef hücredeki alel genlerdedir.
Bu hipotezden yillar sonra bir gözlemci , retinoblastomlu bazi hastalarda ayrica ;
Spesifik konjenital deformiteler.
Mental retardasyon saptamistir.
Bu hastalarin kromozomal analizinde 13. kromozom uzun kolunda bir delesyon saptanmistir. (13q14).
Knudson un herediter ve sporadik retinoblastom olgularindan resesif onkogenleri sorumlu tutmasindan 15 yil sonra , 1986 yilinda , bu bölgenin moleküler analizi sonucunda ilk tümör supresör geni olan Rb1 ortaya çikarilmistir. Ilk ortaya çikarilan tümör supresör geni : Rb1. (Retinoblastom – 1 geni) ? 13q.
Hem germ hücrelerinin hem de somatik hedef hücrelerin (tümör) incelenmesi sonucunda ;
Retinoblastomda 13. kromozomun uzun kolunda (13q14) iki Rb geninin homolog kopyasinin ya kayboldugu , yada inaktive oldugu belirlenmistir. Bu geni kaybeden retina hücreleri tümör olusturmaktadirlar. Rb geni tümör supresör genlerden ilk bulunandir.
Onkogenler dominant özellik tasirlar. Dolayisiyla sadece bir onkogen alelin aktivasyonu , malign fenotipe katki saglayacak proteinin sentezlenmesine yeter. Fakat tümör olusmasini saglayan faktör tümör supresör genin yoklugudur.
Tümör formasyonu için her iki alel tümör supresör geninin inaktive olmasi gerekmektedir.
Insanda en sik tanimlanan tümör supresör geni p53 dür. Anormal p53 genleri insandaki kanserlerin yaklasik % 50 sinde tespit edilmistir.
p53 geni 17. kromozomun kisa kolunda bulunur ve “Guardian of the Genome” olarak adlandirilir.
p53 ? G1 fazini durdurur.
DIGER OLASI TÜMÖR SUPRESÖR GENLER :
APC ? Kolon karsinomu
DCC ? Kolon karsinomu
NF1 ? Nörofibromatozis
NF2 ? Schwannoma , Menenjioma
RET ? Medüller troid karsinoma , Feokromasitoma
VHL ? Renal karsinoma
WT – 1 ? Wilm’s tümörü.
En sik olarak karsilasilan tümör supresör gen olan p53 , 17. kromozomun kisa kolunda bulunur. p53 geninin kodladigi p53 proteini hücre siklusunun G1 fazini durdurarak hücre çogalmasini engeller. Moleküler olarak , p53 proteini DNA ya baglanarak hücre bölünmesini yavaslatan genlerin transkripsiyonunu stimule eder.
Insanlardaki kanserlerin çogunda p53 geninde mutasyon veya p53 proteininin ekspresyonunda degisiklik bulunmustur.
P53 geni “Genomun Gardiyani” olarak adlandirilir. Çünkü bu genin fonksiyonunu kaybetmesi sonucunda ;
Genomik instabilite
Birçok sitogenetik bozukluklar
Aneuploidy
Translokasyonlar
Delesyonlar
Gen amplifikasyonu ortaya çikmaktadir.
P53 geni normal hücreler , radyasyon veya rabdomimetik ajanlar tarafindan hasarlandiklari zaman , p53 proteini hücrede birikir. Bu birikme hücre siklusunda G1 fazinda arrest yapar. Böylece radyasyon tarafindan yapilan DNA hasarinin onarilabilmesi için hücre zaman kazanir. Eger bu zarar onarilamayacak gibiyse o zaman hücre programlanmis ölüme (Apoptozis) yönelir ve DNA hasarli hücre ölerek normal populasyondan ayrilir.
Normal p53 geni olmayan hücreler ne DNA hasarini onarabilirler nede asiri DNA hasari varliginda apoptozise dogru yönelirler. Bu DNA hasarli hücreler birikmeye baslar. Bu hücrelerde zamanla malign transformasyona yol açacak yeni genetik mutasyonlar ortaya çikar.
P53 geninin germ hücrelerinde mutasyonu , kansere egilimli bireylerin oldugu Li – Fraumeni sendromunda gösterilmistir. Bu geni tasyan bireyle de kanser retinoblastomun familyal formunda oldugu gibi otozomal dominant kalitim paterni gösterirler.
p53 germline mutasyonu tasiyicisi kisilerde yasamlarinin ilk 30 yili içinde Li – Fraumeni sendromunun karakteristik tümörlerinin ortaya çikma olasiligi % 50 dir :
Meme kanseri
Yumusak doku sarkomu
Osteosarkom
Beyin tümörü
Adrenokortikal karsinom
Ayrica çocukluk çagi tümöründen sag kalmis kisilerde ileride ikinci bir tümör gelisirse , bu kisilerinde p53 geninin germline mutasyonu edilmistir.
GELECEK
Genetik mühendisligiyle kanser hücresine normal bir tümör supresör genin kopyasikonulabilir. Ayni sekilde kanserli hücreyi apoptozise yönlendirilecek genetik müdahale yapilabilir.
Onkogene spesifik olarak baglanip translokasyonu önleyerek onkogeni inaktive edebilecek spesifik DNA fragmanlari kanserli hücreye verilebilir. Bu hücrelerin kültür ortaminda kanserli hücreleri normal çogalma paternine çevirdikleri görülmüstür.
KANSER TANISI
TÜMÖRÜN HISTOPATOLOJIK INCELENMESI :
Kanser tanisi konmasinda
Prognozun belirlenmesinde
Tedavinin planlanmasinda önem tasir.
Taninin ilk asamasi , histopatolojik inceleme için tümörden yeterli materyalin alinmasidir. (Cerrahi yoldan ; insizyonel veya eksizyonel biyopsi ile).
Standart isik mikroskopisi ve klinik bulgular halen tanidaki en önemli faktörlerdir. Diger tanisal yöntemler :
Immunofenotipleme
Elektron mikroskopi
Sitogenetik yöntemler
DNA içeriginin belirlenmesi
Gen ekspresyonunun belirlenmesi
Çocukluk çagi solid tümörlerinde tam radyolojik inceleme tanida anahtar rol oynar. Günümüzde artik konvansiyonel radyolojik yöntemlerin aksine ;
Sintigrafi
Bilgisayarli tomografi
Manyetik rezonans görüntüleme
Spiral tomografi
Pozitron emisyon tomografisi daha çok kullanilmaktadir.
KEMOTERAPI PRENSIBLERI
Kanser kemoterapisinin baslica amaçlari :
Etkinlik (Efficacy) – Maksimum tümörisidal etki.
Toksisite – Minimum yan etki arasindaki uygun dengenin saglanmasidir.
Bu amaca ulasmada iki engel söz konusudur :
1 – Tümör hücrelerini etkileyen kemoterapötik dozu , ayni zamanda normal prolifere olan hücreleri de etkilemektedir.
2 – Belirli bir tümör için uygun kemoterapötigin ve dozunun belirlenmesi ampirik yöntemler ile yapilmaktadir.
KOMBINASYON KEMOTERAPISI
Kanserin klonal hastalik olmasi nedeniyle , bir tümör içindeki tüm hücreler verilen bir kemoterapötik ajana ayni derecede duyarli olmazlar. Tümör heterogenliginin baslica örneklerinden biri lenfomada görülmüstür. Kombinasyon kemoterapisi uygulanan hastalarda , tek bir kemoterapötik ajan kullanilanlara göre , daha uzun süreli remisyonlar ve daha fazla sifa saglanmistir.
GOLDIE – COLDMANN HIPOTEZI
Lenfomada tespit edilen bu bulguyu en iyi açiklayan biyolojik model Goldie – Coldmann hipotezidir. Bu modele göre tümörün bir kemoterapötige olan yanitini her bir tümör hücresinin söz konusu ilaca olan duyarliligi belirler. Bu tümörün ilaca karsi direnç gelistirmesi tümörün büyüklügüne ve mutasyonlarin oranina baglidir. Ayrica eger tümörün bir tek hücresi bile kemoterapötige karsi direnç gelistirdiyse o tümörün sadece o kemoterapötik ile tedavisi mümkün degildir. Bu nedenlerden dolayi tümör kemoterapisinde kombinasyon tedavisi kullanilir.
Kombinasyon tedavisinin empirik kullaniminin basarili olmasi ve bir ilacin spesifik bir tümöre duyarliliginin test edilememesi nedeniyle kombinasyon kemoterapisi tüm klinik kanser arastirmalarinda kullanilmaktadir.
KEMOTERAPI SEMASI
Kombinasyon kemoterapisi , dokularin kemoterapiden gördükleri hasarlari onarabilecekleri araliklarla yapilir. Sikluslar arasindaki zaman , malign dokularin proliferasyonuna firsat vermemek için minimal tutulmustur.
Kemoterapi dönemleri arasinda 21 günlük “Recovery” intervalleri bulunur. 21 gün genellikle kemik iligi ve GIS hücrelerinin toparlanmasini saglar. 21 gün sonunda periferik kan hücreleri normal sayilarina çikar ve GIS de mukozitis e bagli daire düzelmis olur.
21 günlük intervaller ile uygulandiklarinda kemoterapi programlarinin çogu çocuklarin solid tümörlerinin tedavisinde güvenle kullanilirlar. Bu durumda kemoterapinin komplikasyonlarindan ölme ihtimali %5 dir.
DOZ YOGUNLUGU (Intensity)
Tümöre karsi maksimum tümörosidal yanitin alinabilmesi için kemoterapinin tolere edilebilen maksimum doz yogunlugunun saglanmasi iki yolla olur ;
Ilacin total dozunun arttirilmasi
Dozlar arasindaki intervallerin kisaltilmasi.
Step Dose – Response Curve ; hayvan modeli – hücre kültüründe dozun arttirilmasiyla tümörosidal etkide çok fazla artis olmasi.
Örnegin ; Siklofosfamid dozu 2 misli arttirilirsa , tümörosidal etkisi 10 misli artmaktadir.
IRS – 1 de ? 900 mg / m2
IRS – IV de ? 2200 mg / m2 (24 misli doz artisi söz konusu).
SÜREKLI KEMOTERAPI
Kemoterapötik ajanlarin çogu hücre siklusunun spesifik bir noktasina etki ederler. Bu yüzden hücre siklusuna spesifik ajanlardi. Fakat , herhangi bir zamanda , tümör hücrelerinin sadece bir kismi o belirli hücre siklusu fazindadir.
Bu yüzden hücre siklusuna spesifik ilaçlar eger kisa bir süre verilirse tümörün ufak bir kismini öldürebilirler. Bu ilaçlarin uzun süreli kullanilmasinin daha etkin olabilecegi düsünülmüstür.
Örnegin ; akut lenfoblastik lösemide metotreksatin düsük dozda sürekli infüzyonu ; en az , yüksek dozda kisa süreli infüzyonu kadar etkili bulunmustur.
KEMOTERAPININ SÜRESI
Çocuklarin solid tümörlerinde kemoterapi süresi son 20 yilda azalmistir. 1970 li yillarda kemoterapi 2 yil sürmekteydi. Simdi ise 1 yildan az sürmektedir. Fakat kemoterapi süresindeki azalma , sag kalim oranlarinda azalmayi beraberinde getirmemektedir. Bu özellikle kemoterapinin hastaya ve ailesine ;
Ekonomik
Medikal
Sosyal olumlu katki saglamaktadir.
ADJUVAN KEMOTERAPI
Adjuvan kemoterapinin gelismesi çocuklarin nonmetastatik solid tümörlerinin tedavisinde önemli bir adim olmustur.
Adjuvan kemoterapi – nonmetastatik primer bir solid tümörü olan hastaya tümör çikarildiktan sonra kemoterapi uygulanmasidir. Bunun amaci primer tümörün tam olarak çikarilmasi durumunda bile mikrometastaz olasiliginin adjuvan kemoterapi ile önlenmesidir.
Solid tümörlü çocuklarin sadece % 20 sinde tümörün çikarilmasi ve / veya radyoterapi basarili olmaktadir. Bu hastalarda rekürrens genellikle uzak organlarda olmaktadir. Bu bulgu çogu hastada daha tani aninda bile uzak organlarda mikrometastazlarin bulundugunu gösterir. Dolayisiyla adjuvan kemoterapinin amaci uzak organda mikrometastaza bagli rekürrensi önlemektir.
Örnek ; osteosarkomda adjuvan kemoterapinin önemi.
Adjuvan kemoterapi (+) % 66 sürvi.
Adjuvan kemoterapi (-) % 17 sürvi.
Günümüzde adjuvan kemoterapi çocuklarin çogu solid tümörlerinde kabul edilmis bir tedavi yöntemidir.
Kemoterapi eger belirgin bir metastaz durumunda verildigi zaman , sonuçlar alinamamaktadir. Çünkü uzak metastazdaki tümör kitlesi büyüktür.
Cerrahiden ve radyoterapiden sonra adjuvan kemoterapiye baslama ne kadar geçikirse , basarida o kadar azalmaktadir.
Örnegin ? Wilms tümöründe cerrahiden sonra daktinomisinin ilk dozu geçikirse mortalitede % 50 lik bir artis olmaktadir.
Bu yüzden adjuvan kemoterapiye mümkün oldugunca erken baslanmalidir.
Neoadjuvan (Primer) kemoterapi :
Nonmetastatik solid tümör varliginda , özellikle tümör kitlesi çok büyük ise , önce kemoterapiye baslanir daha sonra tümör primer olarak çikarilir.
Neoadjuvan kemoterapinin amaçlari ;
Mikrometastazlarin tedavisi
Primer tümörün küçültülerek cerrahinin daha mümkün hale getirilmesi (ya da radyoterapi sahasinin ufaltilmasi).
Neoadjuvan kemoterapi programlari Ewing sarkom ve osteosarkomda kullanilmaktadir.
Neoadjuvan kemoterapi mutlaka bu tedaviye duyarli tümörlerde kullanilmalidir. Aksi halde tümör progresyonu kaçinilmazdir.
METASTATIK HASTALIGIN KEMOTERAPISI
Genel olarak metastatik hastalikli solid tümörlerde uzun süreli hastaliksiz dönem orani % 40 dir. Bunun istisnalari :
Iyi histoloji
Wilms tümörü
IV Hodgkin hastaligi
Paratestiküler Rabdomyosarkom
Metastatik hastalikli çocuklarin çogunda rekürrens veya progresyon olasiligi her zaman yüksektir. Kemoterapötik ajanlardan nonmetastatik hastaliklarda uzak organ metastazini önleyenler , metastatik hastalik durumunda etkisiz olmaktadir.
Gross metastatik hastalik durumunda kemoterapinin inefektif olmasinin nedenleri :
Büyük bir tümör kitlesine ilacin daha zor penetre olmasi
Aktif olarak bölünen hücre sayisinin daha az olmasi (Kontakt inhibisyon?)
Bu sorunu yenmek için daha agresif terapiler önerilmistir.
Günümüzde , tani kondugu zaman var olan metastazlarin rezeksiyonu ve yüksek doz kemoterapi önerilmektedir. (Örnegin – 1 yasindan büyük metastatik Nöroblastom olgularinda bu yaklasim tercih edilebilir)
Kemoterapinin dozu asiri myelosupresiftir. Fakat myeloablatif degildir. Her 21 günde bir kemoterapiyi güvenli bir sekilde uygulayabilmek için hastanin kendi periferik kan kök hücreleri ve progenitör hücreleri önceden saklanir ve hastaya yeniden verilir.
Kemoterapinin radyasyona karsi duyarlilastirilma etkisi :
Kemoterapi ayrica , radyoterapinin tümör üzerindeki etkisini de arttirabilmektedir. (Tümörlü radyoterapiye karsi duyarli hale getirebilmektedir). Bunun en iyi örnegi Daktinomisindir. Bu ilaç Wilms tümöründe tedavinin ilk fazinda radyoterapi ile birlikte kullanilmaktadir. Ayrica , karboplatinde beyin tümörlerinde radyasyona karsi duyarlilastirici etkisi arastirilan bir ilaçtir.
(Wilms de daktinomisin , tümörü radyoterapiye karsi duyarli hale getirir).
KEMOTERAPI AJANLARI
Çocuklarda tümörlerin tedavisinde kullanilan ajanlarin çogu DNA veya RNA nin sentezini yada fonksiyonunu etkilemektedir. Bu ajanlar tümör hücrelerini öldürmekle birlikte normal dokulara da zarar verirler.
1– ALKILLEYICI AJANLAR
DNA ya kovalen baglarla çapraz baglanirlar. Platinasyon yaparlar. Hücre siklusuna özgü ajanlar degildirler.
Baslica alkilleyici ajanlar ;
Karboplatin ? Platinasyon
Sisplatin ? “
Siklofosfamid ? Alkilasyon
Dakarbazin ? “
Ifosfamid ? “
Nitrojen mustard? “
(Platinasyon / Alkilasyon yaparlar. Kovalen baglarla DNA ya çapraz baglanirlar.).
2– ANTITÜMÖR ANTIBIYOTIKLERI
DNA çift sarmalinin arasina girerek (Intercalate) , DNA da kirilmalara yol açarlar. Buna : DNA interkalasyonu da denir. DNA kirilmasi ve serbest oksijen radikali olusumu söz konusudur.
Baslica antitümör antibiyotikler ;
Antrasiklinler
Daktinomisin
3– ANTIMETABOLITLER
Gerçek hücre siklusuna spesifik ajanlardir. Çünkü DNA ve RNA sentezinde kullanilan pürin ve timidin gibi normal substratlarin yerine geçerler.
Baslica antimetabolitler ;
Sitarabin (DNA Polimeraz inhibisyonu)
5 Fluorourasil (Timidin sentezi inhibitörü)
6 Merkaptopürin (Pürin sentezi “ )
Metotreksat ( “ “ ) , (Folat metabolizmasi blokaji)
4– BITKISEL ALKALOIDLER
DNA zincirinde kirilmaya yol açarlar.
Vinka alkaloidleri (Mikrotubul fonksiyonunu inhibe ederek)
Epipodofilotoksinler (Topoizomeraz – II enzim inhibisyonu yoluyla).
5- DIGER AJANLAR
- Asparaginaz (Protein sentezini inhibe ederek)
- Kortikosteroidler (Reseptör youlyla lenfolizis).
Toksik etkilerin çogu kemoterapinin kesilmesiyle birlikte düzelmeye baslar. Özellikle bazi ajanlar uygulandikta 5 – 20 yil sonra sekonder maligniteye yol açabilirler.
Epipodofilotoksinler , Siklofosfamid ? Lösemiye neden olabilmektedirler.
Bazi ajanlarin aktivasyon yada eliminasyon için spesifik organlara ihtiyaci vardir. (Ve bu organlarin normal fonksiyon görmesine). Bu yüzden karaciger yada böbrek yetersizligi olan çocuklarda bazi ilaçlar kullanilmayabilir.
SUPPORTIF TEDAVI PRENSIBLERI
Solid tümörlü çocuklarin % 70 inde multidisipliner tedavi sonrasinda hastaliksiz bir dönem geçirirler. Bu yüzden destek tedavisi ile bu hastalarin yasam konforunun arttirilmasi çok önemlidir.
Çocuklarda destek tedavisinin 2 amaci vardir ;
Tedavinin ömür boyu sürebilen toksik etkileri için etkili tedavi saglamak.
Tedavi sirasinda ve sonrasinda yasam kalitesini arttrimak.
DESTEK TEDAVISINDE :
Infeksiyon hast.
Nefroloji
Pulmonoloji
Endokrinoloji
Gastroenteroloji
Radyoterapist
Kemoterapist
Çocuk cerrahi birlikte çalisir.
Kemoterapinin etkisine özellikle maruz kalan ve etkilenen organlar ;
Kemik iligi
GIS
Karaciger
Böbrekler
Akcigerler
Kalp
BÖBREK :
Özellikle ;
Sisplatin
Metotrekast (Yüksek doz)
Ifosfamid
Nefrotoksik etkilidirler. Glomeruller , proksimal ve distal tübül hücreler etkilenebilirler.
Korunma yollari :
Uzun süreli infüzyon ve forsediürez
Nefrotoksik ajanlarin dozunu sinirlamak.
AKCIGERLER
Özellikle ;
Busulfan
Bleomisin akciger hasarina yol açarlar.
Bu ilaçlarin etkisiyle klinik olarak restriktif tip akciger disfonksiyonu histopatolojik olarak da fibrozis görülür. Özellikle akcigere radyoterapi almasi gereken olgularda bu ajanlar kullanilmamalidir. Kemoterapiye bagli pulmoner fibrozis semptomatik oldugu zaman kortikosteroidler kullanilabilir.
KALP
Doksorubisin
Daunomisin gibi antrasiklin antibiyotiklerine bagli kardiyotoksisite özellikle ;
Wilms tümörü
Ewings sarkomu
Osteosarkom gibi solid tümörlerin tedavisinde karsilasilan önemli bir sorundur.
Bu kemoterapötikler kardiyak kontraktilite defektineneden olarak konjestif kalp yetersizligine yol açarlar.
Antrasiklinler etkili oldugu malignitelerde , ilacin kümülatif dozu %5 oraninda kalp yetersizligi riski yaratacak sekilde sinirlandirilir (< 450 mg /m2).
Kardiyoprotektif yöntemler :
Antrasiklin kümülatif dozu < 450 mg / m2
Sürekli infüzyon (GIS yan etkisi)
Kardiyoprotektan (ADR – 527) verilmesi.
GIS
Özellikle ;
Antrasiklinler
ARA – C
Daktinomisin GIS mukozasini hasarlar. Mukozti ve daire ortaya çikar.
Antrasiklinlerin kalbi korumak için kontinu infüzyonu sonucu GIS hasari artar.
GIS Hasarini önlemek için ; interlökin – 11 tedavisi umut vericidir. Bu model kemik iliginde trombosit üretimini de arttirmaktadir.
