WILMS TÜMÖRÜ
NWTS= National Wilms Tumor Study.
NWTS– 4 Tamamlandi. Tedavi için minimum efekte doz saptanirken istenmeyen yan etkileride azaltmak amaçlanir.
NWTS– 5 Nonrandomize terapötik bir çalisma olarak devam ediyor. Tedavi planini :
1– Tani anindaki yas
2– Tümörün evresi
3– Tümörün agirligi
4– Histolojik bulgular belirlenmesi etkiler.
Tanimlanmis, tedaviye en iyi yanit veren kanser ...............
Anaplastik tipler tedaviye direnç göstermektedirler.
TARIHÇE :
Osler (1879) – Tümörün nefroblastoma adiyla klasik tanimini yapti.
Wilms (1899) – Literatürü gözden geçirip, kendi 7 olgusunu da ekleyerek definitif bir makale yazdi. Bu tarihten sonra tümöre nefroblastoma yerine wilms tümörü denilmeye baslandi. Freidlander (1915) – Radyasyon tedavisini gündeme getirdi. Böylece tek seçenek olan cerrahi eksizyona ek bir tedavi biçimi dogdu.
Ladd ve White cerrahi teknigi ilerleterek sag kalimi % 20 ye çikardilar.
1954’ de Aktinomisin – D ile kemoterapi basladi. 1963’de Vincristin tedaviye eklendi. 1956’da Farber ; Cerrahi + Radyoterapi + Kemoterapi ; kombinasyonunu kullanarak tedavide modern çagi baslatti. Wims tümöründe 2 yillik sag kalim oranini % 81 ‘e çikardi.
1969’da olgularin azligi nedeniyle , anlamli veri toplayabilmek amaciyla , NWTS olusturuldu.
KLINIK:
Eskiden olgularin çogu ebeveynleri tarafindan farkedilen asemptomatik abdominal kitle nedeniyle klinige gelirlerdi.
Günümüzde karin agrisinin incelenmesinde kullanilan USG ve BT gibi görüntüleme teknikleri sayesinde nonpalpabl renal kitlelerin erken tanisi mümkün olmaktadir.
Erken semptomlar :
1– Mikroskopik hematüri (1/3)
2– Diger idrar problemleri
3– Malazi
4– Kilo kaybi
5– Anemi seklindedir.
Sol renal venin tümörle oklüzyon sonucunda sol spermatik ven tikanabilir ve sol varikosel görülebilir.
Tümör trombüsü inferior vena kava yoluyla kalbe kadar ilerleyip soruna yol açabilir.
Minör bir abdominal travmadan sonra tümör rüptürüne bagli akut abdominal kriz olusabilir.
Hipospadias ve kriptoorsidizm gibi ürolojik anomaliler wilms tümörü ile birliktelik gösterebilen durumlar :
1–Aniridi (11p13-WTI)
2– Hemihipertrofi
3– Beckwith – Wiedemann sendromu(11p15 – WTZ) :
- Exomfalus
- Viseromegali
- Makroglossi
- Umblikal defekt ; herni – omfalosel
- Hiperinsülinemik hipoglisemi
- Hemihipertrofi
- Malignite egilimi ;
o Wilms tümörü
o Adrenokortikal CA.
o Hepatoblastoma BWS.
Bu bulgulari olan hastalara mutlaka rutin kontroller yapilmasi gereklidir. Wilms tümöründe aile öyküsü önemli olsa bile hereditenin kesin rolü bilinmemektedir.
FIZIK MUAYENE:
Abdomenin dikkatli palpasyonu ve tüm ekstremitelerden kan basincinin ölçümü önemlidir. Tümörün kendisi renin üreterek veya vasküler kompresyona neden olarak hipertansiyona yol açabilir.
Aniridisi olan çocuklarda herediter tip (sporadik degil) wilms tümörü görülmektedir. Bu durumda tümörün prezente olma yasi daha erken olup , bilateral olma insidansi daha yüksektir.
MOLEKÜLER BIYOLOJI:
Wilms tümörü olgularin % 5 – 10 kadarinda bilateral olabilir. Ayrica wilms tümörlü çocuklarin % 30 – 40 kadarinda böbreklerde , potansiyel premalign lezyon olan nefrojenik artikla söz konusudur.
Bazi kongenital anomalileri olan çocuklarda wilms tümörü predispozisyonu artmistir :
1– Sporadik aniridi.
2– WAGR sendromu (WTI)
- Wilms tümörü (11p13)
- Aniridi
- Genitoüriner malformasyon
- Mental retardasyon
3- Denys – Drash Sendromu
- Wilms tümörü (WTI 11p13 )
- Interseks ( erkek pseudohermafrodizmi)
- Nefropati.
4– Beckwith – Wiedemann Sendromu ( WTZ 11p15)
5– Hemihipertrofi
6– Perlmann Sendromu ; mental retardasyon ile birlikte asiri büyüme sendromu.
TÜMÖR SÜPRESOR GENLER;
Genetik olarak dominant olan onkogenlerin aksine , tümör supresor genler resesif olarak davranir. Çünkü bu genlerin yoklugunda malignite ortaya çikar. Her genin iki kopyasinin olmasi nedeniyle , kanserin ortaya çikabilmesi için tümör supresör genin her iki kopyasininda inaktive olmasi gerekir.
Wilms tümörü patogenezinde tümör supresör genin etkili oldugu 1972 yilinda Knudson ve Strong tarafindan gösterildi. Bu model ilk olarak retinoblastom da gösterilmistir.
Bu modele göre kanserin epidemiyolojik temelinde ; hem maternal hem de paternal tümör supresör genin kaybi vardir.
Retinoblastom veya wilms tümörü adayi olan çocuk zaten tümör supresör geninin bir allelinde DNA mutasyonuyla dogar. Bu mutasyon ya ana-babadan kalitilmistir, ya da spontan bir mutasyondur. Dolayisiyla tümörün ortaya çikabilmesi için , diger alel genin delesyonu veya inhibisyonu gibi , tek bir genetik olay gereklidir. Bu durumda erken yasta tümör gelismesi ve bilateral tümör olusumu ( sporadik olgular ile karsilastirildigi zaman) olasiligi artmistir.
(1972) Knudson and Strong “Two-stage Mutational Model”
Wilms tümörünün iki tipi vardir.
1– Herediter.
2– Sporadik.
Tümör gelisimi için iki mutasyon gereklidir.
1– Eger ilk mutasyon prezigotik olursa herediter tip wilms tümörü gelisir.(Aniridi ve hipospadias)
2– Eger her iki mutasyon da postzigotik olursa sporadik tip wilms tümörü gelisir.(Hemihipertrofi)
Tümör süpresör genin 2 olayla inaktivasyonu , en az iki ayri genetik bölgede olur. Genellikle 1 . Alel genin kendisindeki bir mutasyon ile inaktive olur. 2. Alel ise kromozomal maternal kaybi ile inaktive olur.(Loss of heterozygosity = LOH).
WAGR sendromundaki delesyon:
PAXG (Aniridi geni)
WT1(Wilms tm. Supresor geni-1) genlerini de etkilemektedir.
WT1 geni 10 eksonluk kompleks bir gendir. (Exon = Coding Sequence of A Gene). WT1 genini eksprese eden hücreler 4 farkli WT1 mRNA üretirler. WT1 proteini ise 45 – 49 kd luk bir proteindir. (mRNA ya göre degisir).
WT1 proteininin karboksil terminusunda DNA ya baglanmasini kolaylastiran 4 adet çinko bölgesi vardir. WT1 proteinindeki bu çinko bölgeleri ve prolin ile glutaminden zengin aminoterminusu , diger bazi genlerin ekspresyonunu düzenler.
WT1 (Wilms Tümör Supresör Geni-1) ; Miller (1964) – Aniridi ve wilms tümörü iliskisini yayinladi. Daha sonra nadir bir gelisim anomalisi kompleksi olan WAGR sendromu (wilms tümörü , aniridi , genitoüriner malformasyon , mental retardasyon ) tanimlandi.
WAGR sendromu çocuklarin % 30 unda wilms tümörü gelismektedir. 11p13 delesyonu.
WAGR sendromlu çocuklarin karyotip analizi sonucunda 11. kromozomun bir kopyasinin kisa kolundaki band 13 de (11p13) delesyon tespit edilmistir. Bu delesyon wilms tümörü gelisiminde rol oynayan genin yerlesimi hakkinda ilk ipucunu vermistir. Bu yapi WT1 proteininin bir transkripsiyon faktörü oldugunu gösterir.
WT1 proteininin hedef genler muhtemelen:
- PAX2
- IGF – 11 genleridir.
Tümör supresör genlerin bir kopyasindaki spesifik degisiklikler sonucunda gen bir “ Dominant Negatif Onkogen” olabilir.
WT1 geninin dominant negatif mutasyonu özellikle Denys-Drash sendromlu çocuklarda söz konusudur.
11p13 de büyük delesyonlarin oldugu WAGR sendromlu çocuklarin aksine , Denys-Drash sendromlu çocuklarda WT1 geninde nokta mutasyonlari söz konusudur.
Ilginç olarak bu nokta mutasyonunun fenotipik etkisi (Denys –Drash sendromu) WT1 in komple delesyonuna göre (WAGR sendromu) çok daha siddetlidir.
Bu bulgu , Denys – Drash sendromunda degisen WT1 proteininin disfonksiyonel oldugunu ve dominant negatif bir sekilde etkili oldugunu göstermektedir.
WT2 (Wilms Tm Supresor Geni – 2) WAGR veya Denys-Drash sendromlu hastalar , wilms tümörlü çocuklarin sadece % 1 ini olustururlar.
Ayrica konjenital sendromlar ile ilgisi olmayan , unilateral wilms tümörü hastalarin sadece % 15 inde WT1 mutasyonu vardir.
Bu bulgular wilms tümörünün gelisiminde birden fazla genetik lokusun etkilenmis olabilecegini gösterir.
Wilms tümörlü bir hasta alt grubunda 11p15 lokusunda DNA kaybi oldugu gösterilmistir. Burasi WT2 olarak 2. wilms tümörü lokusu seklinde belirlenmistir. Bu 11p15 lokusu ayni zamanda Beckwith –Wiedemann sendromu ile de iliskilidir.
Beckwith – Wiedeman sendromlu (BWS) 11p15 lokusundaki paternal (babadan gelen) genin overexpressionu sonucunda olusabilir. Normalde 11p15 deki genin sadece paternal kopyasi vardir. (Expressed). Bu procesese “Genomik Imprinting” denir. BWS lu çocuklarin karyotip analizinde 11p15 kromozomal fragmanin duplikasyonu saptanmistir. Bu sendromlu diger çocuklarda ise , 11p15 geninin her iki kopyasininda babadan kalitim söz konusudur. Dolayisiyla anneden gelen kopya yoktur. Buna “Uniparental Isodisomy” denir.
Anladigim kadariyla: BWS da 11p15 geninin 2 farkli sekilde expressionu 11p15
Genomic Imprinting Uniparental Isodisomy
11p15 geninin sadece paternal 11p15 geninin her iki kopyasida babadan gelir.
Kopyasi “expressed” (Bazi çocuklarda Anneden 11p15 geni gelmez.
Paternal 11p15 kromozomal fragmanin
Duplikasyonu saptanmis)
EXPRESSION: Bir genin ifade edilmesi yani kodladigi proteinin üretilmesidir.
wt1: Gen adi . küçük harf italik.
WT1: Protein ürünü : Büyük harf düz.
- Yapisal protein
- Enzimatik
- Hormonal
- Transkripsiyon fak.
Insulin –Like Growth Factör (IGF-2) 11p15 lokusunda bulunur. IGF – 2 geninin büyük olasilikla WT2 geni oldugu düsünülür. Fakat henüz IGF-2 nin BWS veya wilms tümörü ile iliskili olup olmadigi konusunda elde bilgi yoktur.
WT2 IGF-2
WT1 PAX2 , IGF – 2.
ÖZET :
Tümör süpresör genler:
1) WT1 : Wilms tümör süpresör geni-1 transkripsiyon faktörüdür. 11p13 lokusundadir.
-PAX2
-IGF-2 (WT2?) genlerinin ekspreyonunu regüle eder.
WT1 geni aslinda dominant negatif onkogenie dönüsmüs bir tümör süpresör gendir. WT1 geni WAGR sendromu ve Denys – Drash sendromunda etkili gendir.
2) WT2: Wilms tümör süpresör geni-2. büyük olasilikla IGF-2 genidir. 11p15 lokusundadir. Beckwith – Wiedemann sendromunda etkili gendir.
Diger wilms tümörü lokuslari : Wilms tümörü spesmenlerinin %20 sinde 16. kromozomun uzun kolunda (16q) heterozigosite kaybi (LOH) ile olusmus bir lokus söz konusudur.
Grundy ‘e göre , 232 hastalik bir seride ; 16q deki heterozigosite kaybi önemli bir kötü prognoz isaretidir.(16q LOH)
LOH 19q olmayanlari ile karsilastirildiginda LOH 16q plan wilms tümörü olgularinda :
1) Relaps 3,3 kez fazla.
2) Mortalite 12 kez fazla.
% 12 wilms tümörü olgusunda ise 1. kromozom kisa kolunda (1p) heterozigosite kaybi vardir.
1p LOH varligindada relaps ve mortalite 3 kez artmistir.
16q LOH , 1pLOH ve tümörün içerdigi DNA miktarinin prognoza olan etkileri su an devam eden NWTS-5 in arastirma konularidir.
